夜间促性腺激素水平在女童性早熟鉴别诊断中的价值

付东霞 杨海花 刘晓景 陈永兴 卫海燕

郑州大学附属儿童医院/河南省儿童医院/郑州儿童医院，河南 郑州450000

性早熟是指男童在9 岁前，女童在8 岁前呈现第二性征［1］。性早熟按性腺轴是否启动分为中枢性性早熟、外周性性早熟和不完全性性早熟（部分性性早熟）。中枢性性早熟具有与正常青春发育类同的下丘脑-垂体-性腺轴发动、成熟的程序性过程，直至生殖系统成熟。由于女童中枢性性早熟（central precocious puterty，CPP）和部分性性早熟中的乳房早发育（premature thelarche，PT）的临床症状和体征十分相似，但两者的治疗和预后差别很大，因此准确区分两者至关重要。中枢性性早熟诊断标准目前主要依据促性腺激素对促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）的反应。但测定GnRH 激发试验需多次静脉采血，较为困难、耗时、昂贵，对于发育早期，还存在一定的假阳性［2］。有报道显示［3.4］，结合临床，测定晨起基础促性腺激素及盆腔超声可以区分HPG 轴是否启动，可以解决多次采血、耗时等问题，但特异性和敏感性不高。另一项研究表明［5］，中枢性性早熟患儿夜间性激素分泌量及脉冲频率较正常儿童明显增加，那么夜间基础性激素水平是否对中枢性性早熟判断有更高的敏感度和特异度，值得探讨。本文旨在探讨夜间22 点基础血清促性腺激素在女童性早熟的应用价值并确定最优界值点，为女童性早熟诊断提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018 年1 月至2019 年1 月我院确诊为中枢性性早熟（CPP）130 例和乳房早发育（PT）65 例，共195 例患儿。CPP 组性阴毛为PH1 期和PH2期，PT 组阴毛均为PH1 期。本研究经医院医学伦理委员会批准，监护人签署知情同意书。

1.2 入选标准 纳入标准：符合中枢性性早熟和乳房早发育诊断标准：依据2015 年中华医学会制定的中枢性性早熟诊断与治疗共识（2015）［6］。排除标准：乳房tanner分期大于3 期、已经月经来潮和确诊为外周性性早熟。

1.3 方法 所有患儿均抽取静脉血，利用免疫化学发光法检测22 点和晨8 点基础促性腺激素，同时检测胰岛素样生长因子1（IGF-1）、25 羟维生素D，数字化摄影（DR）了解骨龄，盆腔B 超了解子宫长度及卵巢容积。

1.4 观察指标 比较两组之间一般临床资料（发病年龄、就诊年龄、身高、体重、体重指数（BMI）、tanner 分期），观察两组基础促性腺激素的差别，了解基础促性腺激素对中枢性性早熟的诊断价值，找出最优临界值。观察不同组别之间骨龄、骨龄/年龄比值、子宫大小，卵巢容积的差别，观察两组之间生长指标胰岛素样生长因子及骨代谢指标维生素D 差异。

1.5 统计学分析 采用SPSS22.0 统计软件进行统计学处理，符合正态分布的计量资料用（±s）表示，非正态分布数据用M（P25-P75）表示。两组对照数据符合正态分布的采用独立样本t 检验，不符合正态分布的采用mann-Whitney U 检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。ROC 曲线评估性激素指标的灵敏度及特异度。

2 结果

2.1 两组临床资料比较 PT 组的乳房发育年龄、就诊年龄、乳房分期、阴毛分期、骨龄、卵巢容积均较CPP 组落后，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组BMI、骨龄/年龄之间无明显差别（P＞0.05）。见表1。

2.2 两组促性腺激素、25 羟维生素D、IGF-1 比较 PT组基础促性腺激素水平明显低于中枢性性早熟组（P＜0.05）；CPP 组25-羟维生素D 较PT 组明显降低（P＜0.05），而胰岛素样生长因子较PT 组明显升高（P＜0.05）。见表2。

2.3 促性腺激素水平、卵巢容积的ROC 曲线 诊断CPP 的22 点基础LH 在临界值0.4IU/L 时灵敏度和特异度最适宜，较22 点基础FSH 及8 点基础LH、FSH灵敏度特异度好。卵巢容积1.8mL 评估CPP 的灵敏度和特异度分别为79.2%和73.8%。见表3、图1～2。

表1 两组临床资料比较

表3 诊断CPP 的LH、FSH、LH/FSH、卵巢体积的ROC 曲线临界值

图1 ROC 曲线评估22 点基础性激素的灵敏度和特异度

图2 ROC 曲线评估8 点基础性激素和卵巢容积的灵敏度和特异度

3 讨论

随着社会经济水平的提高，儿科门诊乳房早发育就诊率逐年升高。尽管GnRH 激发试验是区分CPP 和PT 的金标准，但由于其存在费时、需多次静脉采血、价格昂贵、假阳性等缺点，故急需一个简便、快捷、经济的方法来初步判断性发育情况。近年来，多个研究表明［7.8］，基础促性腺激素和盆腔超声的结合诊断CPP 存在较高的敏感性和特异性。也有研究表明，青春期孩子夜间LH 分泌更旺盛，脉冲更频繁［5］，故在本研究采取测定22 点基础促性腺激素在女童性早熟的应用价值并确定最优界值点，为女童性早熟诊断提供依据。

本研究结果显示，两组就诊年龄、乳房发育年龄有差异，考虑由于典型的乳房早发育在2 岁以下发病，非典型或变异型在4～7 岁发病，而中枢性性早熟相对发病年龄晚，故两者之间存在统计学差异。两组BMI 无差异，这与2015 年Fu 等［9］研究的高BMI 会使基础LH 和GnRH 激发后的LH 峰值较正常体重组降低是相符的。所以对于肥胖患儿，LH 基础值和峰值判断中枢性性早熟的标准有待进一步研究。但肥胖患儿性早熟的发生率是增高的，不只是中枢性性早熟［10］。这说明肥胖或超重只是增加芳香化酶活性，使雌激素产生增多，可能会增加性早熟的发生率，但并不一定增加中枢性性早熟的发生率。研究表明，维生素D 的状态和初潮时间［9-10］、性早熟有关［11］。也有研究表明，肥胖易导致维生素D缺乏［12-13］、甚至性早熟［14-15］。同时维生素D 缺乏可能与特发性中枢性性早熟存在一定的关系［16］。本研究显示，两组患儿均有不同程度的维生素D 缺乏，而中枢性性早熟组患儿维生素D 缺乏更明显，更进一步证实维生素D 与中枢性性早熟存在一定关系。

盆腔超声是一种经济、无创、可靠的检查手段，可以随访卵巢容积来辅助中枢性性早熟的诊断。因子宫生长受雌激素刺激，故子宫长径不作为CPP 预测的首选，故本研究应用卵巢容积来预测CPP。研究表明，卵巢容积对诊断CPP 有较高的敏感性［17-18］。本研究发现，PT 组的卵巢容积较CPP 组小，与CPP 组HPG 轴提前启动有关。本研究认为卵巢容积≧1.8mL，灵敏度和特异度分别为79.2%和73.8%。由于超声检查可重复性高、方便、无创，其为CPP 的诊断提供了重要依据，且易被家长接受。

研究表明，LH 基础值、基础LH/FSH 比值也是区分CPP 的有效指标。Cath li 等［19］报道基础LH 临界值0.1 IU／L 具有71%的敏感度和64%的特异度。Houk等［20］认为基础LH 临界值0．83IU／L具有93%的敏感度和100%的特异度。同时Escobar 等［5］研究发现中枢性性早熟患儿夜间LH 脉冲频率及分泌量较白天明显增加，故本研究采用测定22 点及8 点基础性激素来预测CPP。本研究发现，22 点LH 临界值0.4IU/L 时，其灵敏度（86.9%）和特异度（86.2%）较8 点LH 的灵敏度（80%）和特异度（76.2%）更优，优于LH/FSH 比值和基础FSH值，是本研究中敏感度和特异度最高的预测指标。22点基础LH 在CPP 临界值（0.4IU/L）高于8 点基础LH 临界值（0.21IU/L），进一步表明CPP 患儿夜间LH 分泌较白天多，也许是中枢性性早熟易发生多囊卵巢综合征的原因。

总之，夜间22 点促性腺激素LH＞0.4IU/L 可以作为性轴启动的切割值，较早上8 点有更重要的临床意义，敏感性及特异性均较高。对于抗拒激发试验及曾经进行过激发试验的患儿，可以作为性早熟鉴别诊断的参考。