PVT1与呼吸系统疾病的研究进展

黄海明，莫碧文

（桂林医学院附属医院呼吸内科，广西 桂林）

0 引言

呼吸系统疾病已成为中国的主要公共卫生问题之一,也是目前急需解决的一个对人口的生活质量影响具有深远意义的问题。已知在人类癌症的发生发展过程中长链非编码RNA(long non-coding RNAs, lncRNAs)扮演着重要的角色，近期越来越多的研究也致力于探究其在肿瘤发生发展中的作用[1]。PVT1被认为是最常见的致瘤lncRNA之一，具有改善不同肿瘤发生发展的能力[2]。同时，PVT1与呼吸系统疾病的关系也越来越受到关注。因此，本文通过对PVT1与几种呼吸系统疾病的关系进行综述，以期能够为PVT1与呼吸系统疾病的联系提供一些新的线索。

1 PVT1与非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)

因NSCLC死亡的人数占癌症相关死亡的比例较大，证明PVT1在NSCLC中表达异常的研究也越来越多。然而，PVT1作用的确切机制仍不清楚。在NSCLC组织和细胞中，PVT1和RAB34(RAB家族蛋白)表达上调，miR-148表达下调，下调RAB34对体内外肿瘤生长具有抑制作用，上调RAB34对体内外肿瘤生长具有促进作用，即PVT1通过调控miR-148/RAB34信号轴，促进NSCLC的增殖和迁移。Qiu等证明了NSCLC中PVT1上调，预测预后不良，PVT1靶向miRNA 526b/EZH2调控环通过影响肿瘤细胞的增殖和迁移加速了NSCLC的恶性进展[3]。Qi等发现miR-361-3p/SOX9轴参与了PVT1促进细胞增殖、迁移、侵袭、抑制细胞凋亡的过程，且PVT1可以激活Wnt/ catenin信号通路，进而促进NSCLC细胞生长和转移，为NSCLC的治疗提供了可能的策略。PVT1竞争性结合MicroRNA-424-5p调控CARM1（共激活子相关精氨酸甲基转移酶1）对NSCLC的放疗敏感性[4]。Mao等的研究表明，PVT1在NSCLC中促进血管生成的作用主要是通过调控miR-29c/血管内皮生长因子(VEGF)信号通路来实现的，且miR-29c是PVT1的抑制靶点，PVT1与NSCLC不良预后密切相关。Wang等证实了在低氧肺癌细胞中PVT1的表达量增加，进而进一步证明了PVT1作为内源性(ce)RNA参与miR-199a-5p的竞争，上调其内源性靶点HIF-1的表达并抑制其功能[5]。Guo等发现下调PVT1通过调控miR-497的表达，抑制了NSCLC细胞的存活、侵袭和诱导凋亡，阐明了PVT1在NSCLC中致癌作用的分子机制，为lncRNA靶向NSCLC提供了靶点[6]。Wu等发现PVT1敲低通过竞争性抑制Mir-195增强NSCLC对放疗的敏感性[7]。转录因子YY1通过激活PVT1调节肺癌进展。Chen等发现PVT1通过上调NSCLC细胞MMP9（基质金属蛋白酶）促进侵袭[8]。

以上的相关文献报道均说明了PVT1可以通过很多途径促进NSCLC的发生及进展，在临床工作中需要引起足够的重视。

2 PVT1与哮喘

有报道称，哮喘患者原发性气道平滑肌细胞中LncRNA PVT1的表达高于健康人，PVT1的表达可能影响气道平滑肌细胞的增殖和IL-6的释放[9]。哮喘患者气道上皮细胞及血清中PVT1上调，miR 149下调，抑制miR 149的表达有助于PVT1促进气道炎症反应，加重细胞屏障的破坏，促进气道上皮细胞凋亡，从而加速哮喘的进展。Austin PJ 等认为lncRNA与哮喘患者ASMCs的异常表型相关，并利用基因芯片及实时荧光定量PCR的方法筛选并验证了PVT1在哮喘病人气道平滑肌细胞中表达减少，而在激素耐药的重症哮喘患者中表达增加，并推测PVT1可以作为减少哮喘病人气道重构的治疗靶点[9]。气道重塑发病机制中气道平滑肌(ASM)发挥了重要的作用，气道平滑肌细胞(ASMCs)的增殖、迁移与重症哮喘期间气道的重塑和不可逆梗阻有关。在Yu等的研究中，通过建立呼吸道合胞体病毒（rsv）感染的SD大鼠哮喘模型，证明了lncRNA-PVT1参与了α-细辛醚治疗rsv诱导哮喘的机制，即lncRNA-PVT1作为内源性竞争性RNA通过竞争性地结合miR-203a来调控E2F3的表达[10]。

这些发现提示PVT1可能在未来的临床工作中作为治疗哮喘的一个新的潜在靶点，但目前的研究成果有限，需要今后更多的研究者参与其中探索其对哮喘疾病的作用机制。

3 PVT1与慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）

Zhou等证明了PVT1中的rs2910164和miR-146a中的rs13281615分别对COPD吸烟者的肺功能产生联合作用，并发现PVT1的rs13281615多态性影响了PVT1的表达，而少量等位基因rs2910164下调了miR-146a的表达，两种单核苷酸多态性均上调了环氧化酶COX2的表达，COX2对于COPD的肺功能和严重程度也有重要的影响[11]。Wang等发现通过与microRNA-146a的相互作用，长链非编码RNA PVT1可作为一种新生物标志物——慢性阻塞性肺疾病进展监测和急性加重的预测。在慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者中PVT1的表达量最高，而在稳定期COPD患者和健康对照组（HCs）中，PVT1的表达量则有所下降。患者工作特征曲线显示，PVT1可以从HCs中区分AECOPD患者和稳定的COPD患者，也可以从稳定的COPD患者中区分出AECOPD患者。在AECOPD患者和稳定期COPD患者中，PVT1的表达与GOLD分期、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-17水平呈正相关。此外，PVT1与miR-146a呈负相关。

以上的研究结果均显示PVT1与COPD之间存在联系，但目前的研究较少，关于其作用机制方面还需要以后开展进一步的研究。

4 小结

目前有关于PVT1的研究主要集中在包括呼吸、消化、内分泌、泌尿生殖等各系统方面[12]，几乎所有的肿瘤均可检测到PVT1表达的异常。但是关于PVT1与呼吸系统各疾病的关系目前尚没有一个整体的认识，尤其是PVT1有可能作为治疗呼吸系统疾病的一个新的治疗靶点或者作为一种预测因子，对早期发现、延缓、治疗各呼吸系统疾病，提高患者生活质量具有重要的现实及临床价值。本文通过对PVT1与呼吸系统各疾病的联系做了一个系统的综述，以期能够为PVT1在呼吸系统疾病的检测及治疗上提供一些启发。