Syt-7—恶性肿瘤治疗的新靶点

陈蔓， 吴双， 郭术楠， 汪庚明

（蚌埠医学院第一附属医院肿瘤放疗科， 安徽 蚌埠233000）

根据国际癌症研究机构2018 年的估计， 全球每年癌症新发病例约1 808 万， 死亡约955 万， 恶性肿瘤成为人类死亡的主要原因之一［1］， 且各种恶性肿瘤的发病率和死亡率呈现逐年上升的趋势［2］。 目前恶性肿瘤的治疗主要为手术切除、 放化疗、 免疫治疗和靶向治疗等， 但治疗效果依然不尽人意， 因此寻找新的治疗手段成为我们亟待解决的问题。 近年来， 与癌症相关基因的研究成为热点［3-4］。 研究发现突触结合蛋白7 （突触素7，Synaptotagmin 7， Syt-7） 与恶性肿瘤有关， 通过下调Syt-7 可以促进肿瘤细胞的凋亡， 加快细胞的衰老， 从而抑制肿瘤细胞的生长。 本文就Syt-7 与恶性肿瘤的关系做一综述。

1 突触结合蛋白 （突触素， Synaptotagmins，Syts）

Syts 是一类在突触小泡和嗜铬细胞颗粒中丰富的膜内在蛋白质［5］。 在哺乳动物细胞中已发现16种亚型， 它们分布广泛且功能复杂［6］。 Li 等［7］报道Syt-1 可能是启动突触胞吐的关键。 Cupertino等［8］发现注意缺陷多动障碍的精神性疾病与Syt-1有关。 Jia 等［9］研究发现Syt-4 可能与黑色素瘤的生长和转移有关。 Kanda 等［10］发现Syt-7可能与胃癌的侵袭、 转移有关。 Zhang 等［11］发现Syt-13 是在肺腺癌的发生发展中是发挥重要作用的关键基因。 Sheng 等［12］发现， Syt-14 基因可能与胶质瘤有关。 Syt-7 作为Syt 家族中的成员， 分布极广，在小肠、 肾、 胰腺、 心脏、 肺、 脾等组织中均有所表达［13-15］。 有研究发现Syt-7 与非小细胞肺癌（non small cell lung cancer， NSCLC）、 结直肠癌（colorectal cancer， CRC）、 骨肉瘤、 脑胶质细胞瘤有关。

2 Syt-7 的生物学特征

Syt-7 基因包含11.4 万个碱基， 位于11 号染色体长臂1 区， 主要分为3 种亚型： Syt-7-α、Syt-7-β、 Syt-7-δ， 其中Syt-7-α 是Syt-7 的主要形式［16-17］。 有研究证实Syt-7 能够调节细胞分化， 在胺的生物合成以及转录调节和囊泡运输中也发挥作用［18］。 Syt-7 同时也参与溶酶体介导的修复机制并诱导凋亡［19］。

3 Syt-7 与肿瘤

3.1 NSCLC 每年因肺癌死亡的160 万人中， 有85%为NSCLC［20-21］， 5 年生存率不及18%［22］。 Liu等［23］利用免疫组织化学法（Immunohistochemical staining， IHC） 检测154 例NSCLC 患者的癌组织和136 例接受肺切除术的NSCLC 患者的癌旁组织的Syt-7 含量， 结果显示NSCLC 癌组织中的Syt-7蛋白含量显著高于邻近的正常肺组织， 且癌组织中Syt-7 的蛋白水平与扭曲相关蛋白1 （TWIST1）呈正相关； 研究者又通过裸鼠移植瘤实验模型证实， Syt-7 通过促进上皮-间质转化进而促进NSCLC 细胞的增殖、 侵袭和转移， 因此下调Syt-7的表达可以抑制肺癌细胞的生长。 该研究同时也利用基因芯片和高内涵筛选 （High - Content Screening， HCS） 方法证实了Syt-7 是TWIST1 的重要下游基因。 这项研究显示Syt-7 的高表达与NSCLC 患者的不良预后有关， Syt - 7 可能是NSCLC 患者的独立预后指标， 表明Syt-7 是一种新型致癌基因； 此外， 从基因表达谱分析（Gene Expression Profiling Interactive Analysis， GEPIA）的数据， 也发现Syt-7 蛋白水平在肺癌患者的肿瘤细胞中高表达。 Fei 等［24］通过对选取的肺癌细胞株、 肺癌组织及癌旁组织， 利用IHC 和Western blot 等方法， 也发现Syt-7 在肺癌中的致瘤作用；且发现若下调Syt-7， 可以使P16、 P21 和P53 基因正常表达， 从而促进肺癌细胞凋亡， 以达到控制肿瘤细胞生长的目的。 由此可知， Syt-7有望成为NSCLC 未来治疗的新靶点。

3.2 CRC CRC 是较为难治的恶性肿瘤之一。 有研究显示Syt-7 与CRC 的发生发展密切相关［25］。该研究检测了83 对正常结直肠组织（距离癌灶20 mm 处取样） 和CRC 组织的Syt-7 的表达水平，并分析了Syt-7 表达水平与病理特征的相关性， 发现CRC 组织中Syt-7 的含量较正常组织高， 且与CRC 的病理分期呈正相关， 即分期越高， Syt-7 表达越高； 该基因在CRC 组织中的过表达率为78%， 平均过表达量为正常结直肠组织的3.01 倍；利用Syt-7-小干扰RNA （shRNA） 检测了Syt-7在人类大肠癌细胞系中的作用， 发现敲低Syt-7 可以抑制癌细胞的增殖和克隆形成能力。 另外， 研究者发现Syt-7 高表达可通过PLK1-CHEK2 通路促进CRC 的增殖和迁移［26］。 Bennett 等［27］研究发现细胞衰老， 进而导致细胞凋亡， 而Fei 等［24］研究发现Syt-7 可以促进癌细胞的生长和集落形成，并抑制其衰老。 因此， Syt-7 也可能成为CRC 新的治疗靶点。

3.3 骨肉瘤 骨肉瘤是一种最常见的骨原发性恶性肿瘤， 起源于未分化的骨纤维组织。 该肿瘤具有极高的侵袭性、 转移率和死亡率， 患者的预后差［28］。 手术仍是骨肉瘤的首选治疗方式， 同时运用新辅助化疗和放疗， 但转移患者的5 年生存率仍然只有30%［29］。 Wu 等［30］利用IHC 检测40 对人骨肉瘤组织和癌旁组织中Syt-7 的表达水平， 结果显示， Syt-7 在骨肉瘤组织中的表达水平较癌旁组织升高， 且与骨肉瘤的病理特征呈正相关。 因此， Syt-7 可能作为骨肉瘤新的诊断和治疗靶点。在骨肉瘤中Syt-7 可能也是通过抑制细胞凋亡， 来促进肿瘤细胞的生长。

3.4 脑胶质细胞瘤 脑胶质细胞瘤是一种源于中枢神经系统的人类最常见的原发性恶性脑肿瘤，高级别胶质瘤具有较高的恶性度、 预后差、 进展较快［31-32］。 Xiao 等［33］探究了Syt-7 在胶质细胞瘤中的表达情况， 研究显示， 通过Syt-7 的下调促进细胞凋亡来抑制胶质细胞瘤的生长。 因此， Syt-7也很有可能成为脑胶质细胞瘤潜在的治疗新靶点。

3.5 其他肿瘤 有研究表明， Syt-7 在其他恶性肿瘤的发生发展中可能也发挥类似作用。 Jin 等［34］通过实时定量聚合酶链反应分析了Syt-7 在肝细胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC） 和正常肝细胞中的表达水平， 发现Syt-7 在HCC 中高表达，Syt-7 基因敲除可通过增加相关基因的磷酸化从而抑制HCC 肿瘤细胞增殖， 诱导细胞周期阻滞。 还有研究表明Syt-7 与胃癌细胞肝转移的形成有关［10］。

综上所述， Syt-7 不仅在NSCLC、 CRC、 骨肉瘤中发挥重要作用， 在前列腺癌、 HCC、 胃癌细胞的肝脏转移等方面也发挥关键作用。 因此，Syt-7可能成为恶性肿瘤治疗的新靶点。