光动力疗法治疗口腔疾病的研究进展

李审绥 吴沉洲 李龙江

口腔疾病研究国家重点实验室 国家口腔疾病临床医学研究中心四川大学华西口腔医院头颈肿瘤外科，成都610041

我国口腔疾病患病率较高，根据全国第四次口腔健康流行病学调查显示，5岁儿童乳牙患龋率为70.9%，比10 年前上升了5.8%。随着我国经济水平的发展及人民生活水平的提高，人们越来越关注口腔健康问题，这为口腔疾病的诊治带来了全新的挑战。口腔疾病及其治疗主要具有以下3个方面的特点。其一，口腔疾病涉及的器官（如牙髓腔、牙根管、牙周组织等）具有体积微小但解剖复杂的特点，因此在以上器官发生的感染常常难以被彻底清除，从而导致治疗效果不佳甚至是失败。其二，口腔颌面部作为人体语言、进食、呼吸及美观的重要器官，其生理及心理功能重要而复杂。发生于此处的疾病，时常面对保存功能与彻底治愈疾病的两难境地。其三，口腔疾病的发病患病人群广，婴幼儿、老年人及妊娠期女性均很常见，而对于此类耐受程度差或需要额外保护的患者而言，常规治疗方法需要慎之又慎。鉴于以上特点，学者们一直在积极寻求改进方法，以达到提高疗效、保存组织、降低副作用、提高耐受性的效果。光动力疗法（photodynamic thera‐py，PDT）因具有这些方面的优势，已经开始应用于治疗口腔疾病。

PDT 是指将光敏剂局部施用或者全身注射后，光敏剂聚集在目标组织内并在光的催化下产生光化学反应，导致组织不可逆的损伤或坏死，从而达到治疗疾病的一种物理疗法。PDT 因其具有微创、低毒副作用、高选择性、重复性好、可保护容貌及重要器官功能等优点而被认为具有良好的应用前景。PDT 在治疗恶性肿瘤方面被广泛应用，如头颈癌、食管癌、结直肠癌、肝癌、胆管癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌等[1]。对于适合局部体表给药的疾病，如尖锐湿疣、痤疮等，PDT也显示出优秀的应用前景[1]。随着对PDT基础理论和临床应用研究深入、光敏剂的革新及光源的开发，PDT 对疾病的治疗越来越具有精准性和靶向性。此方向的发展迅速，取得了令人鼓舞的进展，本文就PDT 的基本原理、治疗要素及在口腔疾病治疗中应用的研究成果作一综述。

1 PDT的基本原理和治疗要素

1.1 PDT的基本原理

光化学反应是用特定波长的光照射光敏剂，使其从基态激发、跃迁到激发态，但激发态的光敏剂不稳定，因此要返回基态并在此过程中释放能量，将组织中的氧转变成单线态氧和活性氧（reactive oxygen species，ROS），此二者同周围的分子相互作用，从而破坏、损伤周围的细胞和组织。其原理为以下3种方式[2-3]。1）直接致死效应：光化学反应产生单线态氧、ROS，损伤细胞的蛋白、DNA 和脂肪[4]，引起细胞自噬或者线粒体损伤，从而诱导细胞凋亡和死亡。2）微血管损伤效应：光化学反应产生单线态氧和ROS 造成血管损伤，导致血容量降低，从而使该区域的病变细胞凋亡和死亡；3）免疫反应的诱导和调节：这是以上2种方式的间接作用，即凋亡的细胞或者受损的血管可以诱导免疫系统的激活，从而达到清除病灶的效果。

1.2 PDT的治疗要素

PDT 的治疗要素由三方面组成，即光源、光敏剂和组织氧浓度，三者互相配合从而发挥效应[5]。

1.2.1 光敏剂 光敏剂是指能精准、靶向作用于细胞的化学物质，其可在特定波长的光照射下产生光化学反应从而作用于靶细胞，是PDT 的基础。光敏剂按照化学性质可以分为血卟啉、叶绿素和染料三大类。从其发展过程来看，可分为四代：第1代光敏剂因其靶向精确性不足，穿透能力弱且成分混杂现已被弃用；第2代光敏剂的特点为吸收光的波长变长，主要适用于治疗位于体表的、适合局部给药的疾病，目前在PDT 治疗口腔感染性疾病，如牙髓炎、牙周炎等疾病上应用；第3代和第4代采用将光敏剂与载体结合的技术，载体的应用意味着PDT 治疗的重大技术革新，载体可发挥靶向定位的作用，并可改变光敏剂的性质以利于光敏剂到达病变部位，从而实现精准的PDT 治疗。其中第3代载体为抗体、多肽等物质，在口腔领域多用于口腔癌的治疗，但缺点是其进入机体后面临被吞噬、降解，从而被机体清除，导致不能达到治疗的目的；第4代主要特点为载体的革新，多采用光敏剂与纳米颗粒、富勒烯、二氧化钛、氧化锌等载体相结合的策略，增强其稳定性，且相互不会聚集，从而有效治疗疾病，但目前其应用尚处于临床前期研究阶段。

1.2.2 组织氧浓度 氧是PDF 重要的反应物，氧的浓度对反应起着关键作用，组织氧浓度越高则PDT 疗效越优，原因有以下两点。其一，组织中的氧是光化学反应的底物，组织氧浓度高，则促进光化学反应，提高PDT 疗效。其二，由于光化学反应产生的毒性单线态氧对光敏剂有漂白作用，可导致光敏剂被消耗，从而影响其反应效果。在氧浓度低的组织内，光敏剂往往在未彻底发挥作用前已经被耗竭；反之，氧浓度高则可在一定程度上平衡漂白作用与光化学反应产物作用，在组织内持续发挥PDT的作用。

1.2.3 光源 光源（包括波长、功率及能量等）对PDF 的疗效起着重要的影响作用。不同波长的组织穿透力、携带能量不同，所导致的疗效也不同。每种光敏剂都有独特的激发波长，因此要求光源与光敏剂相匹配，才能使光化学反应的疗效显著。

2 PDT在口腔疾病治疗中的应用

PDT 在口腔疾病治疗中应用广泛。其最先开始应用于治疗口腔恶性肿瘤，之后被逐渐应用于治疗口腔瘤样病变、牙髓及根尖周感染、牙周炎、黏膜病等疾病。

2.1 口腔癌及癌前病变

肿瘤的治疗方法主要是手术、放疗和化疗等综合性治疗，但这三者所带来的并发症也很多，尤其是放疗和化疗。PDT 最开始应用在肿瘤，其治疗理论基础是PDT 产生光化学作用，产生单线态氧和ROS，并在癌细胞中滞留时间长，靶向杀伤癌细胞和损伤肿瘤的微血管。PDT 具有着微创、低毒副作用、重复性好、可保护容貌等优点。To‐ratani 等[6]采用PDT 治疗口腔癌，治疗6 个月后34例患者中30 例完全缓解，无复发，但长期随访中有9 例出现局部复发；5 年生存率、疾病特异性生存率、无病生存率分别为76.5%、84.5%、63.3%，随访期间未发现不良事件。这提示了PDT 治疗的有效性和安全性。PDT 不但单独治疗口腔癌疗效显著，辅助治疗PDT 也有效。Vander Poorten 等[7]应用PDT 治疗手术中舌癌切缘阳性的患者，随访42 个月后患者未出现复发情况。Gondivkar 等[8]纳入26 篇随机对照研究进行系统评价，其中包括口腔癌前病变的患者（白斑、红斑和红斑疣状增生等）以及头颈部鳞癌的患者，结果表明，22.58%～100%对PDT 完全反应，4%～66%对PDT 部分反应，0%～38.70%对PDT 无反应，而头颈癌患者中16%～100%对PDT 完全反应。这表明PDT 治疗口腔癌和癌前病变是有效的。Cerrati等[9]纳入24篇随机对照研究进行系统评价，结果表明，PDT 和手术治疗口腔早期鳞癌（T1-2N0M0）的效果无统计学差异（MD：1.166；95%CI：0.479～2.839），治疗复发病例的效果也无统计学差异（MD：0.552；95%CI：0.206～1.477）。PDT 治疗口腔早期癌与手术切除均同样有效，可以作为一种有效的保留功能的治疗方法。

2.2 口腔颌面部脉管畸形

PDT 治疗口腔颌面部脉管畸形具有效果好、微创、安全性高、对容貌损伤小的特点。一项260例葡萄酒色斑患者的研究[10]表明，激光脉冲治疗的缓解率为75.6%，PDT 治疗的缓解率为93.0%，二者的疗效存在统计学差异（P＜0.001），PDT 的治疗效果优于激光脉冲。Waseem 等[11]利用光导纤维介导的PDT 来治疗头颈部血管异常患者，并进行了平均21 个月的随访。治疗疾病包括婴幼儿先天性血管瘤和静脉、淋巴管、动静脉畸形。随访结果显示，79%患者治疗后疼痛缓解，87%患者出血减少，80%患者肿胀改善，73%患者感染减少，86%患者减少了疾病造成的毁容。

2.3 牙髓炎、根尖周炎

牙髓炎、根尖周炎是口腔最常见的疾病之一，主要致病菌是厌氧菌，如牙龈卟啉单胞菌、粪肠球菌。粪肠球菌是根管治疗术后再感染的患牙内最常见的细菌[12]，是根管再治疗中重要致病菌。体外研究[13]发现，PDT 对致龋菌和牙龈卟啉单胞菌等致病菌均有很好的杀伤效果，原因是PDT 产生的单线态氧、ROS 可以改变细菌细胞膜的通透性、损伤细菌的DNA。目前治疗牙髓炎、根尖周炎的方法主要是根管治疗，但由于解剖缺陷的存在（根管交通支、根管侧枝、根尖分歧）导致细菌难以完全清除。一项随机对照研究[14]表明，PDT与根管治疗在治疗牙髓病控制细菌菌落形成方面具有统计学差异（P＜0.05），PDT 更有效，且无疼痛，副作用小。Firmino 等[15]采用PDT 与根管治疗联合的方法治疗根尖周炎，6个月后相关症状完全消退。Moreira 等[16]利用PDT 治疗顽固性根尖周炎，随访18 个月后，肿胀的窦道、根尖周炎症显著消退。以上研究均表明，PDT 对牙髓炎、根尖周炎有显著的作用，可作为一种辅助治疗手段。

2.4 牙周病

牙周炎是牙周组织在微生物作用下导致的慢性疾病。治疗方法有牙周基础治疗、牙周手术治疗、牙周维护治疗以及口腔卫生宣教等。目前PDT 治疗牙周病主要以与龈下刮治-根面平整术（scaling and root planning，SRP）联合治疗的方法为主。Corrêa 等[17]、Shingnapurkar 等[18]随机对照研究表明，PDT 联合根面平整术治疗慢性牙周炎比单独应用根面平整术的效果更佳（P＜0.05），同时牙龈卟啉单胞菌数量显著减少（P＜0.05）。一项纳入了40 篇随机对照研究（62 例患者）的Meta 分析[19]表明，PDT 联合SRP 治疗比单独应用SRP 治疗牙周炎的效果更好，3个月～1年后，临床附着水平丧失减少约0.6 mm（P＜0.05）。

PDT 对种植体周围炎的治疗也具有重要的作用。Annaji 等[20]研究发现，术后3 个月，PDT 与SRP 联合治疗比单独SRP 治疗表现出较低的细菌水平（P＜0.05）。Schär 等[21]、Bassetti 等[22]研究结果显示，PDT 组探诊出血（bleeding on probing，BOP）由4.03±1.66 减少至1.74±1.37，局部药物治疗组BOP 由4.41±1.47 减少至1.55±1.26（P＜0.05），但随访12 个月后无统计学差异，说明PDT 治疗种植体周围炎在早期效果显著。此外抗生素治疗炎症会导致耐药菌株的产生，而PDT 恰恰相反，减少了耐药菌株的产生，因此PDT 有望成为抗生素治疗的替代治疗。Yoshida 等[23]研究发现，通过牙龈卟啉单胞菌本身细胞内的光敏剂原卟啉来损伤细菌的DNA，可以治疗牙周病。

2.5 口腔黏膜病

PDT 既可激活自身免疫反应修复口腔黏膜，也具有显著的抗菌效果，为黏膜病治疗提供了新的选择[24]。Jajarm 等[25]采用随机对照研究比较了激素治疗和PDT 治疗糜烂性扁平苔藓的效果，结果表明，二者的治疗都有效，治疗后病变显著缩小，两组之间存在统计学差异（P＜0.05），PDT 治疗更有效。Al-Maweri等[26]的一项Meta分析研究（涉及176个患者）表明，所纳入研究中PDT可有效治疗口腔扁平苔藓。Mostafa 等[27]研究表明，与外用皮质类固醇相比，PDT 治疗组患者扁平苔藓的体征和症状明显得到改善，提示PDT 对口腔扁平苔藓的治疗有效。Kvaal 等[28]对PDT 治疗的口腔扁平苔藓患者随访4 年，未发现明显副作用，提示PDT的安全性较高。Medeiros-Filho 等[29]对激光与PDT联合治疗、单纯激光治疗化疗引起的口腔黏膜炎进行研究，结果表明，2组患者的炎症面积均显著缩小，且联合疗法的缩小幅度高于单纯激光治疗（P＜0.001）。

2.6 其他

Ribeiro 等[30]利用激光联合PDT 治疗放射性颌骨骨坏死，研究结果显示，100%患者出现临床改善，80%患者软组织覆盖于骨组织上，提示PDT可用于辅助治疗骨坏死。Lopes 等[31]研究发现，刮舌器和PDT 联合应用治疗青少年口臭的效果优于单纯刮舌器治疗，主要表现为口腔内H2S浓度显著降低。除此之外，使用PDT 和抗生素联合治疗面部痤疮，8周后面部炎症完全消退，显著提高了患者的生活质量[32]。

Alasqah等[33]的一项Meta分析（纳入65项随机对照研究，其中110枚钛种植体、72枚氧化锆种植体）研究表明，PDT 治疗可以减少细菌形成单位，从而有利于减少种植体周围炎的发生。一项纳入40 例患者的前瞻性研究[34]表明，与乙醇治疗组相比，PDT 治疗组可显著减少牙龈卟啉单胞菌（P＜0.05），且3 月后基牙螺钉腔内的细菌总数也显著减少。

3 PDT的发展前景

PDT 的发展方向主要集中于光敏剂的革新和激光的开发利用，增强其靶向性与光穿透能力。将功能化纳米材料、放射增敏剂和热疗等与PDT相结合，可增强光敏剂的协同作用，增加对深层组织的疗效。声动力疗法是利用超声波来激发光敏剂产生单线态氧来发挥作用，可弥补光的组织穿透能力弱[35]。光化学内化（photo-chemical inter‐nalization，PCI）是将光敏剂和细胞毒性物质（如博来霉素）注入组织，通过光的内化，细胞毒性分子作用于细胞质的一种新型方法。双光子吸收PDT则是利用2种波长光子同时到达光敏剂以增加吸收功率和强度来作用于细胞。这些将为PDT 带来新的研究方向，弥补传统PDT 的缺点，有望成为一种广泛用于临床治疗的新手段。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。