心力衰竭预后模型的研究进展

王颖川，韦华

（右江民族医学院研究生学院，广西 百色 533000）

0 引言

心力衰竭（简称心衰）是多种原因导致心脏结构和或功能改变，使心室收缩和或舒张功能障碍，从而引起的一组复杂临床综合征。心力衰竭并非单纯的一种疾病，而是多种心脏疾病的严重表现或终末阶段。心衰往往提示患者预后极差。全球范围内，心衰的患病率每年呈上升趋势，我国目前心衰患病率在1.4%，即1370 万患者，患病率在过去15 年间增加44%[1]。心力衰竭可依据不同标准划分成多种类型，临床最常用的类型是将心衰依据发生的时间和速度分为：急性心衰、慢性心衰及慢性过渡期心衰[2]。急性心衰包括初发的急性心衰和慢性心衰失代偿期。慢性心衰也称稳定性心衰，是心衰患者的临床治疗目标。慢性过渡期心衰是介于急性心衰和慢性心衰的过渡阶段，其病情容易再次失代偿而恶化为急性心衰，也可逐渐演化为慢性心衰，其中过渡期的前2-3 个月也称为“易损期”，此期患者死亡和再入院发生极高。心衰预后模型主要分为2 类[3]：一类为研究初发的急性心衰患者，另一类为慢性心衰失代偿期患者，预测的结局是多是“易损期”患者是否能转变为稳定性心衰，或转变为死亡、再次入院。另外也有心衰模型关注了特殊的心力衰竭患者，如心脏需要植入电子设备的心衰患者、先天性心脏病导致的心衰患者及2 型糖尿病合并心力衰竭患者[3-5]。国际上尚未对再入院的时间范围加以严格定义，通常认为是出院后一段时间因急诊或急救而需再次入院。再入院的观察从7 天至1 年不等。如何在门急诊或住院患者中准确评估预后，以便于识别心衰恶化的高危患者予重点关注，成为了心衰管理的一大挑战。

国外进行了大量的统计学研究[3,6-9]，对心衰预后模型的多种临床指标进行了单因素和多因素风险因素分析，提出了包括人口统计学、临床表现特点、血液指标、无创诊断工具、合并症及治疗等影响预后的独立危险因素，并建立了适用于不同临床场景下的风险预后模型，对判断心衰患者预后的判断有着指导意义。我国已有学者对心力衰竭预测模型进行报道[10,11]，但均尚未报道国内心衰预测模型，本文结合国内研究对心衰模型进行简要的介绍和阐述。

1 心力衰竭患者预后相关预测指标在预后模型中的应用

Kazem Rahimi 等人系统综述了64 个心力衰竭预后模型[8]，将模型按结局分为预测死亡、预测再入院及预测死亡与再入院合并结局三类，预测死亡模型的常用预测因子有：年龄、肾功能、血压、血清钠水平、左心室射血分数、性别、脑钠肽/N 末端脑钠肽前体（BNP/NT-proBNP）、纽约心脏协会（NYHA）心功能分级、糖尿病、重量或体质指数及活动能力。预测再入院模型的常用预测因子有：年龄、性别、肾功能、心血管疾病和心率。预测死亡与再入院合并结局模型常用的预测因子有：肾功能、BNP/NT-proBNP、心衰病史、年龄和血压。以下选择年龄、BNP/NT-proBNP 及肌酐进行详细阐述。

1.1 年龄

年龄是心衰预后的独立危险因素，随着年龄的增长，心衰患者的病理生理过程会发生改变，如神经内分泌的改变及全身多器官功能的衰退。老年心衰患者症状常不典型，实验室及无创检查特异性低，而且老年心衰患者往往伴有多种合并症，增大了对心衰的诊断和评估的难度。另外，老年心衰患者治疗缺乏循证医学证据，老年人容易出现电解质紊乱、药物相互作用、药物不良反应、药物耐受性差等情况，使老年心衰患者病情恶化后再入院及死亡风险极高。DiTanna GL 等对成人心衰预后模型系统综述，发现年龄是心衰预后模型最常用的变量因子之一。近年来，随着心衰管理水平的提高，发达国家的心衰患者平均寿命不断提高，以75 岁至89 岁老年人为主，也增加了年龄对心衰患者预后的评估作用。然而我国心衰患者年龄仍普遍低于发达国家，以60 岁至74 岁的年轻老年人为主，故年龄作为预测因子，应注意年龄阶段的划分。

1.2 脑钠肽/N 末端脑钠肽前体

BNP/NT-proBNP 是心衰重要的生物标志物，作为临床常用的实验室检测，其主要价值是BNP/NT-proBNP 阴性时可排除急性失代偿性心力衰竭。近年来国内外学者已广泛认可BNP/NT-proBNP 在评估心力衰竭患者预后的作用[12,13]，主要原因是BNP/NT-proBNP 水平与患者纽约心功能分级、血流动力学紊乱程度密切相关，能体现心肌负荷状态从而判断心衰的进程和进展速度。入院时的BNP/NT-proBNP 水平是心衰的独立预后风险因素，另外，出院前BNP/NT-proBNP 水平或其住院期间的变化率与急性心衰患者预后的关系更为显著，Vesbianu D 等人针对心力衰竭患者的系统性综述表明出院时BNP/NT-proBNP 水平可以增加HF 患者死亡的相对危险度[14]。虽然如此，较少的预测模型将BNP/NT-proBNP 纳入预后评分[12,15]，BNP/NT-proBNP 作为连续变量，会增加模型设定的分值，使模型的显得更加复杂，如转换成分类变量，模型在选定截断值时较依赖建模队列，增加外验证的难度。回顾性队列常缺乏出院时BNP/NT-proBNP 检测，真实世界中医疗供应者出于经济考虑也应减少反复检测BNP/NT-proBNP。这也导致评估BNP/NT-proBNP 对增加模型判断价值的证据尚不充足。国内外指南对BNP/NT-proBNP 作为预后的常规检测手段持保守意见。

1.3 肾功能

心衰患者常可合并肾功能减低，肾功能不全、肌酐（Cr）升高及尿素氮（BUN）升高均为心衰预后不良结局指标。心衰导致有效循环血容量不足，可出现肾灌注不足，肾功能不全又使机体对低心排量的耐受能力下降，心衰加重或长期应用利尿剂甚至可以出现急性肾损伤。近年来发现尿素氮的预测心衰全因死亡较优于肌酐[6]，其原因为尿素氮不仅是反映肾功能的指标，也是神经激素激活的生物标记物。心衰时尿素氮升高的神经调节机制可能为交感神经系统（SNS）及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）过度激活可致肾小管对尿素氮的重吸收增加。肾功能对心衰再入院及死亡有良好的预测能力，

2 国内心力衰竭预后模型

心力衰竭的多个预后因子相互作用，影响心衰的预后结局。美国及欧洲的多个发达国家已有大量有关的心力衰竭预后模型研究，随着临床预测模型的发展和完善，《个体预后与诊断的多变量预测模型透明报告》[16-18]对临床预测模型的应用场景、模型建立、验证及写作格式的系统阐述，心衰预后模型可以排除心衰多预后因子间相互混杂，定量评价临床结局发生风险，评估心衰患者预后状况更科学、全面、客观。目前已有大量心衰预后模型建立及验证，其中较为著名有西雅图心力衰竭模型（SHFM）[19]、心衰生存模型评分（HFSS）[20]等，但数据来源较多来源于发达国家，54%的模型数据来源于美国，其他模型数据也来自于发达国家，没有任何数据来自于中低收入国家[8]。我国此类研究至少可以追溯到1990 年代[21]，但建模方法较为简单、缺乏模型验证及合适的呈现模型方式。随着我国对心力衰竭管理模式认识的发展，我国也开始了更科学的模型研究，以下对国内的几个模型进行综述。

2.1 山西心衰再入院预测模型

山西医科大学的研究团队对454 例慢性心衰住院患者进行了前瞻性队列研究[22]，建立了以人口学特征和病人报告结局（PROM）为主要指标的慢性心衰多因素风险预测模型。该研究所纳入患者符合：年龄大于18 岁，依据《中国心力衰竭

诊断和治疗指南2018》为标准诊断心力衰竭，纽约心脏协会心功能分级2-4 级，入院治疗的心衰患者。此外，被纳入的患者具有病因、左心室射血分数及并发症情况。该研究共计对患者随访33 个月，中位随访时间为372 天。终点事件定义为出院后6 个月内再入院和1 年后再入院。使用COX 回归分析，最终确定性别、收入、医疗保险、食欲睡眠、焦虑、抑郁、偏执、社会支持及独立性为模型变量。该模型内部验证的C 统计量（C-index）为0.74。该模型是前瞻性随访研究，但未能报告随访心衰患者的死亡率。另外，病人报告结局反应了患者的真实感受，可以很好的反应患者疾病严重的程度，但慢性心衰急性发作患者往往病情较重，实际并不能很好进行配合，故模型的更是以评估病情较轻患者。模型中不存在实验室检查和心脏彩超等检查，可能较适宜在社区或专科门诊的反复评估使用，具有一定的可及性。

2.2 北京老年心衰患者再入院/死亡预测模型

北京中日友好医院的研究团队对854 例老年心衰患者进行了前瞻性队列研究[23]，建立了预测老年心力衰竭患者多因素预后模型。该研究纳入患者：年龄大于65 岁，符合欧洲心脏病学会心力衰竭诊断的标准。该模型终点事件定义为30 天和1 年内再入院或全因死亡。再入院定义为非计划的心血管或非心血管原因再入院。使用COX 回归模型发现，30 天再入院/死亡模型变量包括年龄、舒张压、体质指数、中性粒细胞数、肌酐清除率、脑钠肽、脑卒中、心绞痛、院内使用ACEI/ARB 药物。1 年内再入院/死亡模型变量包括年龄、舒张压、体质指数、血清钠、肌酐清除率、脑钠肽、脑卒中、院内使用β 受体阻滞剂。研究使用bootstrap 方法进行了内部验证，30 天和1 年内再入院/死亡评分的C 统计量分别0.78 和0.74。该研究提供了30 天再入院/死亡及1 年再入院/死亡两个模型，变量包括了人口统计学、症状、体征、实验室检查及并发症多个变量，虽然在评估上增加了难度，但内验证变现较好，说明了该模型的稳定性和可重复性高。该模型纳入患者仅限于65 岁以上老年患者，是否在国内具有普遍意义需进一步外验证检验。

2.3 湖南心衰再入院模型

湖南师范大学附属第一医院的研究团队对351 例慢性心衰患者进行了回顾性研究[24]，建立了预测心衰患者3 个月再入院多因素预后模型。该研究纳入条件：年龄大于18 岁，患者主诊断为心力衰竭。排除诊断包括：实体瘤，住院期间死亡及出院后3 个月内死亡，妊娠，先天性心脏病，阿尔兹海默病和数据缺失病例。终点事件为出院后3 个月再入院。通过logistic 分析，纳入log（NT-proBNP）、红细胞分布宽度（RDW-CV）、Charlson 共病指数（CCI）作为最终变量。该模型进行了内部验证，报告的C 统计量为0.73。该模型没能对纳入患者特点进行细节表述，且只使用出院诊断作为纳入标准。另一方面，明确的排除标准对结局增加了一定的可靠性。模型使用的变量容易获取，可在住院患者中多次检查，但NT-proBNP 费用较大，不建议在门诊人群中反复评估。该模型纳入患者平均年龄68 岁，NYHA 分级3-4 级患者占88%，说明国内心衰患者年龄较发达国家患者低，且中国患者症状较重，可能原因为中国患者就医习惯与国外不同，中国患者一般在症状加重无法耐受下选择住院。该模型使用3 个月再入院作为结局标准，符合心衰患者“易损期”的理论概念，也较适用于中国患者不愿意过于频繁住院的就医习惯。

3 小结

目前心力衰竭预后模型在适用人群、临床应用场景、预测因子、预测结局等方面各有不同。近年来，国内研究团队开始建立基于中国心衰患者的预后模型，多为适用于普通成年心衰患者，也存在少量应用于特殊患者的模型，如适用于老年心衰患者的预后模型等。预计未来还会出现适用于我国先天性心脏病、心脏起搏器植入等患者的特殊模型，以适用于更多环境，为心衰管理提供更好的工具。