中西医结合治疗妊娠合并SLE经验

潘兆兰，何雪玲，詹菁，宋美怡，邓会玲

(江西中医药大学附属医院，江西 南昌 330004)

1 妊娠与SLE

SLE是一种全身性自身免疫性结缔组织病，确切病因不明，目前认为与遗传、内分泌及环境因素有关，可造成多系统损害。流行病学调查显示SLE欧美地区的患病率为14.6-122/10万人，我国约为30-70/10万，好发于年龄在20-40岁的女性[1]。半世纪之前，妊娠合并SLE的妊娠失败率高达50%，由此，SLE被认为是妊娠的禁忌症之一[2]。SLE对于妊娠的影响主要表现在三个方面：一是为控制病情而大剂量使用的糖皮质激素或免疫抑制剂常导致月经紊乱、无排卵周期甚至卵巢早衰而影响受孕。二是合并抗磷脂抗体综合征的患者易并发易栓症而影响受孕及受孕后的胎儿发育。三是表现在妊娠并发症及妊娠结局的影响，包括妊娠期高血压、子痫、子痫前期、流产、早产、死胎、胎儿宫内窘迫及胎儿生长受限等。因此，当SLE处于病情活动期，或合并狼疮肾炎、抗磷脂抗体综合征时，不建议妊娠。而妊娠对SLE的影响仍有争议[3]。有研究报道，系统性红斑狼疮患者合并妊娠疾病活动风险较未妊娠患者增加2-3倍[4]。有研究提示妊娠前 SLE 稳定的患者在妊娠过程中复发的概率约为 30%，狼疮病情稳定的患者在妊娠期和妊娠后狼疮复发率分别高达 56% 及 38%，而那些分娩前中高度活动的狼疮病人复发率可以高达 88.2%[5]。也有研究表明妊娠可缓解SLE病情或对病情活动无明显影响[6]。

2 中医关于先兆流产的研究

先兆流产根据其临床表现，可将其归结为中医“胎漏”、“胎动不安”的范畴。纵观古代医籍文献，可以发现古代医家对胎动不安、胎漏等病的病机的认识离不开肾。如《素问·奇病论》中曰：“胞脉者，系于肾。”《女科集略》曰：“女子肾脏系于胎，……若肾气亏损，便不能固摄胎元。”又如《傅青主女科》曰：“夫经本于肾，胞胎系于命门……系命门者通于肾。庄淑涵等在研究《诸病源候论》的基础上认为先兆流产的病因病机一方面为孕妇冲任脉虚、孕妇过劳、孕妇触冒冷热、孕妇饮食起居失宜、跌扑损伤，另一方面为胎儿胎气不固[7]。宋珂等研究《傅青主女科》妊娠篇后得出结论：傅青主认为肝脾肾脏腑功能失调是导致胎动不安的关键病机，他治疗此病常治病与安胎并举[8]。陈蕾等研究《妇人规·安胎》发现，景岳认为胎动不安病因上以虚证最为多见，治疗上以补养气血为主、健脾固肾为要[9]。傅金英教授认为胎漏、胎动不安的主要病机是肾气虚损、热扰胎元，故而他在治法上常用补肾健脾、清热安胎[10]。总结来说，中医认为胎漏、胎动不安的常见病因病机有肾虚、气虚、血虚、血热、血瘀、㿂瘕伤胎等。

吾认为生殖当以肾精充足为基本条件。肾藏精，主生殖，此处所说的“精”是指生殖之精、男女之精。若先天不足，肾气不充，天癸不盛，或房劳多产，肾精损耗过多，则肾虚冲任无力系胎而胎漏、堕胎，正如《女科集略》云：“女子肾脏系于胎，是母之真气，子所系也。若肾气亏损，便不能固摄胎元”。故在临床上治疗胎漏、胎动不安、堕胎、滑胎等妊娠病时常以寿胎丸为基础方补肾益精固冲。吾认为妊娠以气血为用，气血充足，胎有所养，胚胎方能生长发育。脾胃为气血生化之源，若脾气虚弱，则气血生化乏源，气血虚弱，冲任不盛，则胎失所养，而胎漏、胎动不安、胎萎不长甚则堕胎等病。故治疗妊娠病常加用白术、山药、党参、太子参等健脾益气的中药。王媛中等通过研究发现，补肾健脾类的中药能促进血管内皮生长因子表达，从而改善母胎界面血管生成障碍[11]。周英、孙佳宁等研究发现补肾健脾类中药可以通过调节免疫平衡和细胞因子分泌，达到降低母体免疫排斥，增强母胎界面的免疫耐受，改善妊娠结局的目的[12-13]。

3 中医关于系统性红斑狼疮的研究

中医古代文献中无系统性红斑狼疮的病名记载，根据其临床表现，常将其归为“蝴疮流注”、“阴阳毒”、“痹症”等范畴。陈雷鸣等收集七百余篇SLE相关文献，总结出系统性红斑狼疮最常出现的五个证型是热毒炽盛证、脾肾两 (阳) 虚证、阴虚内热 (火旺) 证、肝肾两 (阴) 虚证、气阴两虚证，治疗常采用清热凉血、活血祛瘀、益气养阴等法[14]。张莎莎等研究认为SLE的病机可归结为三个反面，一是正气不足，肾精亏虚，二是外邪侵袭、湿瘀互结，三是肝肾阴虚，热毒伤络内扰[15]。沈丕安教授认为SLE是本虚标实，即肾阴虚加热、瘀、痰、毒四邪侵袭[16]。王萍、李宁等认为正虚是本病发病的主要病机[17-18]。刘蔚翔基于《黄帝内经》中“凡十一脏取决于胆也”的理论，突破性提出从胆腑论治系统性红斑狼疮，从胆的角度调控五脏六腑、减轻SLE 造成的全身脏腑气血损伤、促进 “十一脏”精血修复[19]。陈靖雯等基于《医宗金鉴》中“阳明主面”的理论，创新性地提出清阳明郁热之法，通过调节肠道菌群结构及功能以治疗SLE的思路[20]。巴燕·艾克海提研究发现，健脾滋肾汤可有效降低SLE患者的血清炎性因子水平，改善凝血功能及免疫功能[21]。霍文岗、刘思娣等[22-23]均在临床对照试验中得出健脾滋肾法对系统性红斑狼疮疾病的各方面具有良好改善作用。这对指导脾肾两虚型妊娠合并SLE的治疗具有重要意义。刘茜研究发现肾虚与SLE患者抗缪勒氏管激素水平降低和月经减少有关，提示肾虚可能导致育龄期SLE女性患者的卵巢储备功能严重受损[24]，从而影响生殖。

吾认为SLE的疾病本质是本虚标实。即素体肾阴精亏虚，五脏之精不足，此为本虚；外邪侵袭，内化为毒，此为标实。正气亏虚，外邪侵袭，合而为病。结合当代名医范永升[25]的经验，吾认为大部分妊娠合并SLE的病机为阴虚血热。妇人以血为养，SLE患者本身就存在肝肾亏虚、阴血不足的情况，妊娠后阴血下聚冲任以养胎，则肝肾阴血愈加亏虚，相火无所制，则血热内盛。热扰冲任，血不能安，胎亦不安。邪热不去阴精难复，邪热不去胎气难安。正如傅青主云：“血荫乎胎，则血必虚耗……所以阴虚火动……此胎所以下坠也。”[26]故在治疗妊娠合并SLE患者时，常以补肾养阴、清热凉血为治疗原则进行选方用药。常用黄芩、知母、牡丹皮、青蒿、玄参等毒性较小的中药，以清热凉血，兼清虚热。

4 病案

患者女性，29岁。平素月经规则，经型5-7天/29-31天，量多，色深红，无血块，经行小腹痛、腰酸。末次月经：2018-03-12。2014-06-23及2015-12-08均在孕2月时自然流产，2017-01-19停经40余天生化妊娠，于当地医院系统检查后诊断考虑系统性红斑狼疮、复发性流产，病情控制稳定，服用醋酸泼尼松每日5mg一年余。2018-04-19因“停经37天，腹痛伴阴道流血1天”至我院门诊。

症见：颧部蝶形红斑，脱发，口干唇干，手足心热，腰背及周全身肌肉酸痛，阴道少量流血，小腹隐痛，纳一般，夜寐多梦，小便调，大便2-3日/次。舌暗红、苔薄少津，脉细数。

辅助检查：2018-04-19 妇科彩超：子宫大小45×50×48mm，宫内见一孕囊，大小约8×7×6mm，可见点状胚芽，未见原始心管搏动，孕囊旁积液5×7mm，卵黄囊直径约3mm，双附件未见明显异常。提示宫内早孕，宫腔积液。β- HCG：2786 mIU/mL，雌二醇：148pg/mL，孕酮：19ng/mL。血常规：HGB：96g/l，PLT：86×10^9/l。C反应蛋白：7.5mg/L。红细胞沉降率：9mm/h。Anti-dsDNA：(++)。尿常规：尿蛋白(+)，尿红细胞(++)。24小时尿蛋白定量：160mg/d。抗心磷脂抗体：(+)。

诊断：西医诊断：1.先兆流产，2.妊娠合并系统性红斑狼疮，3.复发性流产，4.轻度贫血

中医诊断：1.胎动不安--阴虚血热证，2.蝶疮流注，3.滑胎

治疗：醋酸泼尼松片 10mg 口服 qd，环孢素软胶囊 75mg 口服 bid，阿司匹林肠溶片 25mg 口服 bid。中药以养阴清热、补肾固精安胎为法，方选：寿胎丸加味。用药：盐炒菟丝子15g，桑寄生12g，续断10g，阿胶3g，炒白术10g，山药10g，生熟地各15g，芡实12g，金樱子12g，知母12，黄芩12g，藕节炭10g，荆芥炭8g，生甘草6g。共5剂，用水煎服，取300 mL，早晚各服150 mL。

二诊：2018-04-24孕6周，诉口唇干、肌肉酸痛均较前缓解，无阴道流血，无腹痛，手足心稍热，脱发明显，纳一般，夜寐多梦，小便调，大便每日1次。舌暗红、苔薄白，脉细数。辅助检查：2018-04-24 β- HCG：6196 mIU/mL，雌二醇：274pg/mL，孕酮：21ng/mL。血常规：Hb：102g/l，PLT：90×109/l。C反应蛋白：7.2mg/L。红细胞沉降率：11mm/h。尿常规：尿蛋白(+)，尿红细胞(+)。24小时尿蛋白定量：113mg/d。中药原方去荆芥炭、藕节炭，加制何首乌10g、当归10g、夜交藤10g。共5剂，用法同前。

三诊：2018-04-29 孕6周5天，诉肌肉酸痛好转，无口唇干，稍感腰酸，仍明显脱发，恶心，晨起呕吐，纳欠佳，无阴道流血，无腹痛，寐安，二便调，舌暗红，苔薄白，脉细滑。辅助检查：2018-04-29 β- HCG：18365 mIU/mL，雌 二 醇：452pg/mL，孕酮：24ng/mL。血 常 规：Hb：106g/l，PLT：101×109/l。C反 应蛋白：6.2mg/L。红细胞沉降率：8mm/h。Anti-dsDNA：(+)。尿常规：尿蛋白(+)，尿红细胞(+)。24小时尿蛋白定量：96mg/d。中药守原方加砂仁6g、陈皮6g。共5剂，用法同前。

四诊：2018-05-04 孕7周3天，诉恶心呕吐较前改善，纳食一般，脱发较前减少，无腰酸腹痛，无阴道流血，寐安，二便调，舌暗红，苔薄白，脉细滑。辅助检查：2018-05-04 妇科彩超：子宫增大，宫内见一胎儿，大小约18×16×16mm，可见胎心胎动，卵黄囊直径约3mm，双附件未见明显异常。提示宫内早孕，孕约7W。β- HCG：43587 mIU/mL，雌二醇：769pg/mL，孕酮：31ng/mL。血常规：Hb：108g/l，PLT：102×109/l。C反应蛋白：3.5mg/L。红细胞沉降率：13mm/h。dsDNA：(-)。尿常规：尿蛋白：(-)，尿红细胞：(-)。24小时尿蛋白定量：52g/d。治疗方案同前，中药守上方，共14剂，用法同前。

五诊：2018-06-08孕12周3天，未诉明显不适。舌暗红，苔薄白，脉细滑。辅助检查：2018-06-05 妇科彩超+NT：宫内见一胎儿，大小约56×54×50mm，可见胎动，胎心率约167次/分，颈内透明层厚约1.2mm。提示宫内单活胎，孕约11W6D，NT在正常范围内。血常规：Hb：105g/l，PLT：136×109/l。C反应蛋白：2.0mg/L。红细胞沉降率：8mm/h。dsDNA：(-)。尿常规：尿蛋白：(-)，尿红细胞：(-)。24小时尿蛋白定量：64g/d。抗磷脂抗体：(+)。嘱西药继续当前方案服用至产前再根据医嘱调整。

2019-12-12电话随访患者，诉已于一周前在外院行剖宫产手术，母子平安。

本案中患者有三次妊娠早期自然流产史，可诊断为复发性流产。根据患者已完善的相关检查，考虑SLE及抗磷脂抗体阳性是造成其复发性流产的病因。对于有复发性流产史的患者，我们一般建议其在孕前进行调理，改善身体条件。SLE患者在病情缓解期，满足泼尼松用量＜10mg/d、病情稳定1年以上、且无心、肾、脑损害等条件，可以考虑妊娠。有计划地选择妊娠，对SLE患者病情及胎儿的安全显得尤为重要。此案中的患者未在孕前进行调理，所幸其SLE病情尚稳定，糖皮质激素应用量小。但其再次妊娠后早期的病情监测及干预治疗仍然很有必要。本案患者就诊时已出现先兆流产的症状，四诊合参，辨证为阴虚血热，故以养阴清热、补肾固精安胎为法，方选：寿胎丸加味。方中菟丝子、桑寄生为君药，补肾安胎，肾旺自能荫胎也。续断、阿胶、生地、熟地为臣药，续断补肾加强君药之功效，阿胶最善伏藏血脉，滋阴补血，生地、熟地滋阴凉血。白术、山药、芡实、金樱子补肾健脾固精安胎，知母、黄芩清热凉血，藕节炭、荆芥炭收涩止血，上八味共为佐药。甘草固护脾胃、调和诸药为使。若脾胃不和，胃气上逆，呕恶纳差，则可加用陈皮、砂仁、木香等行气健脾和胃。若脱发明显，为精血不足，可加用当归、侧柏叶、制首乌等充养精血、生发乌发。若夜寐不安，阴虚阳亢，可加夜交藤、合欢皮、远志等宁心安神。SLE病情在妊娠早期及产后42天内容易加重，故需在密切监测患者病情变化的同时加强对SLE病情的控制。本案中予以增加激素剂量，醋酸泼尼松用量由每日5mg增至每日10mg，同时联合应用免疫抑制剂环孢素以控制病情活动性等治疗。患者抗磷脂抗体阳性，且有复发性流产病史，故予阿司匹林抑制血栓形成，改善子宫血液循环，增加胎儿血液营养供给。若患者SLE病情加重，或伴心脑肾损害发生，应联系风湿免疫科会诊协助诊治，评估病情，考虑是否可以继续妊娠，必要时终止妊娠。