神经外科术后谵妄研究进展

何大海，吴学东

(重庆医科大学附属第一医院神经外科，重庆 400016)

1 术后谵妄(postoperative delirium，POD)的定义

谵妄是多种原因引起的一种急性、波动性的精神疾病，伴有注意力障碍和意识水平改变和思维紊乱，术后谵妄(POD)即全麻手术后出现的谵妄，与谵妄的经典表现不存在明显区别[1]。POD可分为三种亚型：活跃型、沉默型和混合型。活跃型表现为躁动、坐立不安、过度兴奋，沉默型表现为精神状态迟钝、嗜睡、反应力减低，混合型症状在以上两者之间波动。

2 POD的诊断

POD的诊断主要是依靠临床表现，其金标准是由经验丰富的精神科医师在床旁依照美国精神病学会《精神疾病的诊断与统计手册》第 5 版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-V)对患者进行详细神经精神评估而得以诊断。POD金标准的诊断流程复杂，需要专业的精神科医师参与，为了快速识别POD，有研究者基于DSM的谵妄诊断标准建立了目前应用最广的诊断方式，即三分钟意识模糊评估量表(3-Minute Diagnostic Interview for Confusion Assessment Method，3D-CAM)，该量表适用于非精神科的医师和护士筛查谵妄，且具有较高的敏感性(95%) 和特异性(94%)[2]。

3 POD的发病机制

目前关于POD的发病机制尚不明确，根据目前的相关文献报道，POD的发生可能与胆碱能系统异常以及应激反应有关[3]。谵妄不同的症状可能是由于胆碱能不同部位受损所致，如意识障碍可能与额叶皮质和脑干处胆碱能功能障碍有关，而记忆损害则与前基底节部位胆碱能功能有关。衰老会使合成乙酰胆碱的胆碱乙酰转移酶活性下降，而水解乙酰胆碱的乙酰胆碱酯酶活性并无变化，致使脑内乙酰胆碱水平全面下降，并引起多巴胺水平升高，最终导致谵妄。此外，由于急性应激反应产生大量的炎症介质会破会血脑屏障，引起神经炎症反应，使大脑星型胶质细胞和小胶质细胞活化，并分泌更多的炎症因子，引起神经不良反应，最终导致患者谵妄[4]。

4 POD的危险因素

POD的发生是多种因素共同作用的结果，其危险因素以手术时间为节点来区分可分为术前、术中、术后三个方面。

4.1 POD的术前相关危险因素

已有的研究表明，POD术前最常见的危险因素是高龄、神经认知障碍(如痴呆、精神病和抑郁症)、体液及电解质紊乱、贫血以及合并的其他基础疾病，如高血压、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等[5]。

在颅脑手术患者，除了以上危险因素外，急性脑损伤、脑缺血、颅内肿瘤、脑积水及颅内感染等因素均会增加POD的发生率[6]。研究发现颅脑病变的解剖位置与POD的发生有相关关系。病变位于垂体或下丘脑的患者POD的发生率较高，这可能和该部位病变容易发生低钠血症有关。Naidech等[7]针对自发性脑出血患者的前瞻性研究表明，颅内血肿位于大脑半球皮质下或海马旁时POD的发生率比其他部位更高。Cavallari等[8]利用磁共振弥散张量成像就这一现象进行了更深入的研究，该研究表明出血或肿瘤导致的小脑、海马、丘脑和基底节的纤维束损害与POD的发生及其严重程度密切相关。

4.2 POD的术中相关危险因素

POD的发生与手术直接相关，手术干预的部位、手术和麻醉的持续时间、麻醉药物的选择、术中失血量、低氧或低血压事件的发生均与POD的发生有关。脑灌注不足和脑缺血是POD的重要原因[9]。在神经外科患者中，术中操作可能会导致脑灌注不足和缺血，如术中脑组织牵拉、病变切除等会造成脑组织水肿及局部缺血，功能影响严重者进而诱发POD。另外，研究显示麻醉深度也与POD的发生有关，而术中使用脑电图监测麻醉深度可以有效的减少POD的发生率[10]。对于神经外科的手术而言，因手术时间长，术中麻醉深度的管理更为困难，导致POD的发生率可能较其他专科更高。

另外，研究显示针对同一疾病，手术方式的选择也会影响POD的发生率。Latimer 等[11]对于颅内破裂动脉瘤血管内栓塞术及瘤颈夹闭术后认知功能障碍的比较研究表明，与瘤颈夹闭术相比，血管内介入术后POD的发生率明显降低。

4.3 POD的术后相关危险因素

POD术后相关的危险因素主要包括疼痛、睡眠障碍、镇静及镇痛药物的使用、机械通气时间、ICU住院时间以及电解质紊乱等[5]。Fadayomi等[12]的系统评价表明患者术后的睡眠障碍会增加POD的发生率，由于ICU特殊的环境(24小时工作人员的存在、大量的监护仪器发出的蜂鸣报警声、以及密闭的空间特点等)，大多数患者都存在术后睡眠障碍。此外，某些累及脑干及下丘脑等位置的神经外科手术会影响患者睡眠觉醒中枢，这就进一步加剧了神经外科患者的术后睡眠障碍。此外，严重的创伤性脑损伤会导致垂体功能下降，以及激素的分解和合成代谢失衡，从而导致高血糖、高钠血症、低钠血症及皮质醇分泌异常等神经内分泌异常，进一步促进了POD的发生[13]。

5 POD的预防进展

尽管POD发病机制复杂，但仍可通过有针对性的综合干预措施来预防[14]。POD的预防主要包括麻醉深度的管理、病因治疗、非药物性预防、药物性预防四个方面，其中非药物性预防最为关键。

5.1 术中使用脑电图监测麻醉深度预防POD

在过去十年中，越来越多的证据提示麻醉深度可能是术后谵妄的原因之一。Fritz等[15]对重症监护病房拟行全身麻醉的727名患者进行了观察性队列研究，该研究显示POD的发生率为26%(126/485例)，其中术中脑电图存在明显抑制的患者POD的发生率明显增高，提示麻醉深度过深与POD的发生相关。但是，POD的发生是多种因素共同促成的结果，另外的研究表明单一麻醉深度的控制尚不能减少POD的发生率。Wildes等[16]的一项包含了1213名手术患者的随机对照试验表明，即使通过脑电图监测术中麻醉深度，术中脑电图抑制时间明显减少，也不足以显著降低POD发生率(脑电图监测组POD发生率23%，对照组谵妄发生率26%)，提示POD的防治需要采取综合措施才能奏效。

5.2 病因治疗

有研究表明，POD的发生与疾病的严重程度存在明显的相关性，积极处理原发病在POD的管理过程中至关重要[17]。对于神经外科的患者，颅内肿瘤、血肿均会直接或间接造成脑损伤，因此在有效去除致病原因同时，如何最大化减轻手术副损伤就是重中之重。手术方式及手术入路的个体化选择，以及术中熟练的显微操作可减轻手术副损伤，从而降低POD发生率。

5.3 非药物性预防措施

非药物性干预是预防POD的重点。POD是多因素共同作用的结果，仅针对单一因素干预可能效果不佳。而综合干预措施是指根据患者不同的危险因素，采取个性化的干预措施，从而达到预防POD的目的。综合干预措施主要包括以下几个方面。

5.3.1 疼痛管理

疼痛、焦虑、不合理镇静均是POD的促发因素，有效的镇痛及合理镇静对减少应激所致的生理和心理功能障碍可起到积极作用。一项随机对照试验表明，瑞芬太尼可以减少咪达唑仑使用量，而减少POD的发生[18]。另外，右旋美托咪定也可以显著降低机械通气患者POD的发生率[19]。

5.3.2 家庭成员干预

神经外科术后患者会进入ICU治疗，因ICU的特殊环境、有创监测、睡眠障碍等会引起患者的各种身体不适，加之对病情的恐惧、交流受限等影响因素均加重其心理负担，使患者极易发生POD。因此，医务人员应提前告知患者ICU的环境，并即时告知患者病情，让患者对将要面对的环境以及自身疾病所需的治疗方案有足够的了解。同时患者家庭成员的心理安抚也至关重要。研究显示，通过延长ICU探视时间，增加家属与患者接触机会，可以降低POD的发生率，缩短持续时间[20]。

5.3.3 早期活动

早期活动目前主要指患者术后2-5天内尽早进行活动。运动可以促进肢体血液循环，改善脑部血供，预防大脑发生缺血性损害，进而减少POD的发生。研究显示早期活动可以缩短POD持续时间[21]。

除了以上的预防措施外，综合干预还包括减少约束带的使用、尽早拔除导管(动脉导管、气管插管、尿管等)、通过助听器和眼镜减少患者的听力和视力缺陷等。Martinez等[22]的研究表明个性化的综合干预措施可以明显降低POD的发病率。

5.4 药物性预防措施

关于药物预防POD的相关研究很多，其中的研究重点为抗精神药物和镇静药物对POD的发生率和持续时间的影响，代表药物分别为氟哌啶醇和右美托咪定。但是到目前为止，关于药物对POD的治疗价值尚缺乏强有力证据。有研究表明，对于老年患者术后早期预防性使用氟哌啶醇会显著减少POD的发病率[23]。但另一项随机对照试验表明，术后3天预防性服用氟哌啶醇的患者与服用安慰剂的患者相比，POD的发生率、严重程度和持续时间无明显差异[24]。最近关于右美托咪定的一项荟萃分析显示，术后使用右美托咪定可以显著降低POD的发生率[25]，但作为预防用药仍需进一步临床试验加以评定。总的来说，药物预防POD有一定的效果，但往往合并较大的药物相关副作用，根据现有的文献数据，目前暂不推荐使用任何药物来预防POD[26]。

6 总结

综上，因神经外科疾病直接对中枢神经系统的结构及功能造成影响，导致神经外科POD的影响因素更多且更复杂。具体的影响因素包括术前、术中、术后三大方面，临床上应当针对具体病例采取个性化的综合防治措施。从现有的文献资料来看，神经外科POD仍值得更进一步研究，未来研究方向应该集中在POD的发病机制、诊断以及防治的具体措施，以期为临床提供更多、更可靠的证据。