神经元核内包涵体病研究进展

田跃，杨俊生，陈琼澄，黄致君

(1.西安医学院，陕西 西安 710068；2.陕西省人民医院康复医学科，陕西 西安 710068)

0 引言

神经元核内包涵体病(neuronal intranuclear inclusion disease，NIID)是主要以神经系统症状为表现的遗传性疾病，进展缓慢且较为罕见，其临床表现多样，诊断较为困难，常有较高的误诊率，以往该疾病的诊断主要依靠尸检，直至 2011 年，仅诊断约 40 例[1]。SONE等学者经过研究，提出了经皮肤活检可辅助诊断NIID，使得NIID的诊断更为简便，自此，诊断为NIID患者的数量逐渐增加[2]。本文参考相关文献，探讨NIID的临床表现及诊断、治疗方法。

1 临床表现

1.1 NIID的分型和发病特点

根据发病年龄，NIID可以分为三种类型，婴幼儿型、青少年型以及成人型，根据是否有家族遗传，可分为散发性及家族性，而根据临床表现，又可分为肢体无力型和痴呆型[1]。有研究表明，NIID在东亚地区主要为成年型，而婴幼型则多见于西方国家，这可能与东西方人种不同，遗传背景不同有关[3]。NIID的男女比例约为1:2，病程约 1～44 年，多慢性起病或亚急性起病，可缓慢进展亦可反复急性发作[4]。其临床表现多样，且有些病例临床表现不典型，这些都增加了NIID的诊断难度。

1.2 NIID的临床表现

婴幼儿型和青少年型患者临床表现多为精神发育迟缓、共济失调等，成年型患者的临床表现，主要包括中枢神经系统症状、外周神经症状及自主神经功能障碍。在中枢神经系统症状中，主要可表现为：突然发作的意识障碍、痴呆、认知障碍、行为异常、强直、共济失调、震颤、癫痫、亚急性脑炎及卒中样发作[5]，目前研究认为，发作性脑病最具诊断提示价值，其发生率约为18%～64.5%[1]，患者多表现为突然发作的意识障碍或谵妄等精神症状，洪道俊等认为细胞应激可能与该症状有关，如留置尿管患者反复发生尿路感染，可能会诱发脑病发生[6]。因此，对NIID患者，应加强基础疾病的管理及感染的控制，尽量避免如高血糖、高血压、低血糖等应激事件的突然发生，降低感染发生率。外周神经症状多表现为肌力下降和感觉障碍，肌力下降多见于远端肌力和下肢肌力下降。自主神经症状表现为：瞳孔缩小、体位性低血压、小便失禁、胃肠道功能紊乱、晕厥、性功能障碍等[5]，其中双侧瞳孔缩小最具诊断提示价值[1]。目前认为瞳孔缩小与自主神经功能失调有关，陈倩等对NIID患者进行视网膜电图(ERG)、超声生物显微镜(UBM)等一系列眼科检查，在UBM下可见睫状突肥大，悬韧带松弛，同时晶状体前移，这与自主神经失调后副交感神经兴奋性增高，睫状肌和瞳孔括约肌收缩有关，这也增加了NIID患者闭角型青光眼风险，NIID患者视网膜病变主要累及视盘旁和中周部的感光细胞，此外神经节细胞也可能被累及[7]。除瞳孔缩小外，也可有夜盲的表现，行ERG可见反应降低，也有患者临床表现较为特殊，王晶晶等报告了一例以眼睑痉挛为特点的NIID患者，患者病程10年，以认知障碍起病，2年前突然出现眼睑痉挛，无法自主睁开双眼，给予注射肉毒毒素等对症处理，疗效可维持约6个月[8]。除瞳孔缩小外，常见的症状还有小便失禁、胃肠道功能紊乱等，如侯效芳等报道了一例以胃肠功能紊乱为特点的NIID患者，患者临床表现以无明显诱因频繁发作呕吐为特点[9]。研究显示，成年型患者发病年龄有2个高峰，30岁左右临床表现以肢体无力为主，55岁左右则以认知障碍为主，成人型发病年龄多在50岁以后[10]，此外，散发型临床首发症状以痴呆为主，家族型中肢体无力和痴呆则发病比例大致相当，且成人型以肢体无力起病患者，病程发展20年后可出现痴呆，以痴呆为起病症状者，肢体无力相对较少见[1]。综上所述，NIID临床表现多样，东亚地区多为成人型，发病年龄多在50岁以后，主要表现为认知障碍，部分患者临床表现不典型，但结合辅助检查多可明确诊断。

2 诊断方法

成人型NIID诊断主要依靠头颅磁共振成像和皮肤活检，此外，基因检测、神经电生理检查、脑电图、脑脊液生化检测等都有助于NIID的诊断和鉴别。头颅磁共振成像具有无创、经济等优点，可用于NIID的初筛。NIID头颅磁共振成像可表现为：(1)大脑皮髓质交界处弥散加权成像(DWI)高信号，此为NIID特征性表现，其也被称为绸带征或鸡冠花样；(2)双侧大脑白质区弥漫、对称高信号影，且多见于半卵圆中心及放射冠周围；(3)小脑白质高信号影；(4)胼胝体DWI高信号；(5)脑萎缩[6]。头颅磁共振成像出现可疑影像学表现者，需进行皮肤活检，以进一步确诊疾病，皮肤活检是诊断NIID的重要方法，通常活检部位多取外踝上10cm处或腋窝外侧[11]，NIID患者活检苏木精伊红(HE)染色可见细胞核内嗜酸性包涵体，免疫组化见抗泛素抗体、抗 p62 抗体阳性，电镜下可见无膜细丝状结构。近年来，随着对NIID的深入研究，基因检测亦成为重要的诊断方法，唐北沙教授等通过研究发现，NIID与NOTCH2NLC基因中GGC的病理性重复扩增有关，正常情况下GGC重复次数<40 次，当重复次数>60次时有致病性，且患者临床表现与GGC重复次数相关，主要表现为震颤者约60次，主要表现为帕金森综合征者约80次，主要表现为认知功能障碍者约120次，主要表现为肢体无力者约200次[12]。NIID与NOTCH2NLC基因密切相关，因此，有研究人员认为将NIID更名为NOTCH2NLC相关重复扩展性疾病(NRRED)更适合[13]。但值得注意的是，核内包涵体及GGC病理性扩增亦可见于如帕金森、阿尔兹海默症等其他神经系统疾病中，需结合临床表现、影像学检查等进行鉴别。神经电生理检查可检测患者周围神经受累程度，NIID患者最常累及的神经为胫、腓及正中神经，往往可检测到神经传导速度及波幅降低。此外，临床表现有癫痫症状的患者脑电图可检测到癫痫发作，而以脑炎为临床表现的患者脑脊液检查可见蛋白升高[14]。

3 治疗

NIID的治疗目前仍以对症治疗为主，暂无特效治疗方法，可给予营养神经等对症治疗。对于脑炎患者，目前多采用激素冲击疗法，以改善患者症状。对于临床表现为认知障碍、意识障碍等生活难以自理的患者，应加强护理，避免感染等应激事件的发生。

综上所述，NIID是一种较为少见的遗传性神经系统疾病，其临床表现多样，诊断需依赖于影像学检测、病理活检及基因检测，目前暂无特效治疗方法。近年来，随着各项辅助检查技术的进步，降低了NIID的诊断难度，可使疾病早期诊断，尽早对患者进行治疗，以改善患者预后，提高生活质量。