胸部放疗剂量对诱导化疗后未进展ES-SCLC患者临床预后的影响

王永存 陈华林 赖振南 罗怡平 李姝君 胡文铧 杨志雄

流行病学报道显示[1]，小细胞肺癌(SCLC)患者人数约占原发肺癌总数10%～15%，且超过50%首次诊断即进入广泛期(ES-SCLC)；ES-SCLC患者临床预后较差，中位总生存时间不足12个月，随访5年总生存率仅为3%～5%[2]。化疗目前仍然是ES-SCLC一线治疗主要手段，而近年来多项临床研究显示[3-4]，胸部放疗辅助应用有助于延长患者总生存时间；但对于ES-SCLC患者胸部放疗剂量选择及对预后影响尚无明确定论。本文回顾性分析我院2010年1月-2015年12月收治诱导化疗后未进展ES-SCLC患者共108例临床资料，旨在探讨胸部放疗剂量对诱导化疗后未进展ES-SCLC患者临床预后的影响，为后续治疗方案制定提供更多参考，现报道如下。

资料与方法

一、研究对象

回顾性分析我院2010年1月-2015年12月收治诱导化疗后未进展ES-SCLC患者共108例临床资料，其中18例单纯接受化疗，90例则加用胸部放疗；其中加用胸部放疗患者依据放疗剂量分布折算为等效生物剂量，分为4组：放疗A组11例(31.1～40.2Gy)、放疗B组19例(46.0～47.0Gy)、放疗C组22例(49.5～53.7Gy)及放疗D组38例(55.4～60.9Gy)。纳入标准：①经病理组织学检查确诊ES-SCLC[5]；②均行诱导化疗且未进展；③年龄≥18岁；④方案经本院伦理委员会批准，患者及家属知情同意。排除标准：①放化疗禁忌症；②诱导化疗失败；③合并其他系统恶性肿瘤；④失访；⑤临床资料不全。

二、治疗方案

全部患者均行EP或EC方案一线诱导化疗，均完成4～6周期化疗；放疗方式采用3DRT/IMRT，放疗靶区中GTV包括影像学下显示化疗后残余病灶及转移淋巴结，CTV为GTV外扩5mm，包括化疗前转移淋巴结所在整个淋巴引流区；PTV为CTV外扩5～8mm；其中行大分割放疗21例，放疗剂量为30～48Gy，共10～16次，等效生物剂量为34.7～52.3Gy；69例行常规放疗，放疗剂量为35～66Gy，每次1.8～2.1Gy，共26～33次，等效生物剂量为31.5～60.9Gy。

三、胸部放疗剂量

等效生物剂量计算公式为nd[1+d/(α/β)]-(0.693t)/(αTpot)；其中d、n、α/β、t及Tpot分别为每次分割剂量，放疗次数；放射敏感性比值(10)，放疗天数，潜在倍增天数(5.6d)，α=0.3/Gy[6]。

四、随访终点事件

①总生存时间指确诊至死亡或末次随访事件；②无进展生存事件指确诊至肿瘤进展复发或末次随访时间[6]。

五、统计学方法

选择SPSS 20.0软件处理数据；单因素分析采用χ2检验，以%表示；多因素分析采用Cox回归模型分析；生存分析采用Kaplan- Meier法，组间比较Log-Rank检验；P<0.05判定为差异具有显著性。

结 果

一、入选患者生存情况分析

入选患者中位总生存时间为13.4(95%CI：11.7～15.1)个月，随访1年和2年生存率为54．89%，23.72%；中位无进展生存时间为8.9(95%CI：7.7～10.3)个月，随访1年和2年无进展生存率分别为35.89%，15.67%；化疗组中位总生存时间和无进展生存时间分别为8.3个月，6.3个月，而放疗组患者中位总生存时间和无进展生存时间分别为14.9个月、10.3个月；放疗组患者中位总生存时间和无进展生存时间显著长于化疗组(χ2=6.27,7.18，P=0.02,0.02)。

二、不同组中位总生存时间和无进展生存时间比较

五组中位总生存时间和中位无进展生存时间比较差异有统计学意义(P=0.03,0.02)；放疗A组与化疗组和放疗B组总生存时间和无进展生存时间比较差异无显著性(P>0.05)；放疗B组中位总生存时间显著长于化疗组(P<0.05)；但两组中位无进展生存时间比较差异无显著性(P>0.05)；放疗C组和放疗D组总生存时间和无进展生存时间比较差异无显著性(P>0.05)；但放疗C组和放疗D组总生存时间和无进展生存时间均显著长于放疗A组、放疗B组、化疗组(P<0.05)(见表1)。五组指化疗组、放疗A、B、C及D组。

表1 不同组中位总生存时间和无进展生存时间比较

三、临床预后影响因素Cox回归模型分析

单因素分析结果显示，同步放化疗、肝或骨转移、病灶转移数量及放疗剂量是患者总生存时间预后影响因素(P<0.05)；同时病灶转移数目和放疗剂量是患者无进展生存时间预后影响因素(P<0.05)。Cox回归模型分析结果显示，同步放化疗、病灶转移数量及放疗剂量是患者总生存时间预后独立影响因素(P<0.05)；病灶转移数量和放疗剂量是患者无进展时间独立影响因素(P<0.05)(见表2，3)。

表2 胸部放疗患者总生存时间影响因素多因素分析

表3 胸部放疗患者无进展生存时间影响因素多因素分析

四、低剂量和高剂量放疗倾向性评分匹配分析

倾向性评分匹配因素包括年龄、吸烟、KPS评分、体重减轻，转移灶个数、转移器官个 数、脑转移、肝骨转移、同步放化疗、放疗时机、分割方式及脑预防；倾向性评分匹配分析结果显示，低剂量和高剂量放疗中位总生存时间分别为10.9(95%CI：10.2～12.0)个月，17.3(13.0～22.4)个月；中位无进展生存时间分别为7.6(95%CI：6.6～8.9)个月，11.0(95%CI：7.7～14.2)个月；高剂量放疗患者中位总生存时间和无进展生存时间均显著长于低剂量放疗患者(P<0.05)(见表4)。

表4 低剂量和高剂量放疗倾向性评分匹配分析

讨 论

ES-SCLC患者临床预后往往不佳，经规范有效化疗后中位总生存时间亦仅为8～10个月，而中位无进展生存时间不足6个月[7]。本次研究结果中，入选患者中位总生存时间为13.4(95%CI：11.7～15.1)个月，化疗组和放疗组中位总生存时间分别为8.3个月，14.9个月，与以往学者报道结果相符。早在上世纪80年代EP方案即开始作为ES-SCLC患者一线治疗方案，近30年尽管医学界进行广泛探索，但患者随访2年总生存率仅提高3%左右[8]。

早期采用胸部放疗辅助治疗ES-SCL并未显现出明显生存获益优势；一项东欧多中心研究显示[9]，一线化疗后达到完全或部分缓解患者行胸部放疗和单纯化疗治疗后总生存时间并未见明显差别，其中中位总生存时间分别为16.0个月，11.5个月；而西欧一项纳入约500例患者大样本研究证实[10]，尽管采用低剂量放疗(等效剂量为34.0Gy)患者随访1年总生存率较单纯化疗组未见显著提高，但随访2年总生存率提高可达10%，而无进展生存率更提高达17%。RTOG 0937研究采用高剂量放疗(等效剂量为51.0Gy)并联合脑部预防性照射，在降低进展风险方面显现出明显优势，但总生存时间延长并无统计学意义[11]。另有胸部放疗相关研究显示[12]，提高放疗剂量可能增加ES-SCLC患者生存获益，其中采用根治性剂量放疗(等效剂量为50.0～61.0Gy)较姑息性放疗(等效剂量为31.0Gy)中位总生存时间显著提高；而另有报道结果表明[13]，胸部放疗等效剂量为44.0Gy患者及56.0Gy患者中位无进展生存时间更长，但总生存时间并无明显差异。

目前医学界对于ES-SCLC患者胸部放疗剂量并无明确标准；本次研究中根据等效剂量分布将90例患者分为4组，结果显示放疗A组(31.1～40.2Gy)和放疗B组(46.0～47.0Gy)和放疗C组(49.5～53.7Gy)及放疗D组(55.4～60.9Gy)总体生存获益比较差异无显著性(P>0.05)，HR值两者差别亦较小。为进一步排除混杂因素影响，研究采用倾向性评分匹配分析将行胸部放疗患者合并为低剂量组(A组+B组)和高剂量组(C组+D组)，结果显示高剂量放疗患者中位总生存时间和无进展生存时间均显著长于低剂量放疗患者(P<0.05)，证实提高胸部放疗剂量可在一定程度上改善临床生存获益；但放疗C组和放疗D组总生存时间和无进展生存时间比较差异无显著性(P>0.05)，则提示放疗剂量超过55.4Gy后往往无法进一步提高生存获益。

本次研究单因素和多因素分析结果显示，同步放化疗、病灶转移数量及放疗剂量是患者总生存时间预后独立影响因素(P<0.05)；病灶转移数量和放疗剂量是患者无进展时间独立影响因素(P<0.05)；其中病灶转移数目多，提示患者病变累及更为广泛，行胸部放疗辅助治疗亦难以有效延长生存时间[14]。本次研究对于结果分层分析显示，病灶转移数量>2个者，胸部放疗总生存时间与单纯化疗相比未见明显差异，与欧洲学者报道结果相符[15]。但笔者注意到本次研究中该类人群中行单纯化疗仅为8例，故这一结论仍有待确证；而肝或骨转移和剂量分割模式均未对患者生存获益产生影响，则与既往报道结果不一致[16]，而因研究纳入样本量相对较少、单中心及回顾性分析等制约，以上结果仍需更为深入研究确证。

综上所述，诱导化疗后未进展ES-SCLC患者加用胸部放疗有助于改善临床预后，同时给予49.5～53.7Gy放疗剂量在延长生存时间方面更具优势，在此基础上增加或减少放疗剂量均未明显增加生存获益。