新生儿坏死性小肠结肠炎风险评估工具的研究进展

江 艳，范巧玲，蔡 成，邱佳瑜，李 燕，张 凯

上海交通大学附属儿童医院/上海市儿童医院新生儿科，上海 200040

新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）是早产儿常见的胃肠道危重症，甚至危及早产儿生命［1］。调查研究［2］显示中国住院新生儿NEC发病率为1.29%，病死率高达14.93%，存活者常存在短肠综合征、生长神经发育迟缓障碍等后遗症。早期识别NEC 的危险因素、疾病进展与手术指征，并给予相应的干预措施可降低NEC 发病率和病死率，改善预后。相关研究建议采用风险评估工具对患儿进行评估［3］。因此本研究旨在综述国内外新生儿坏死性小肠结肠炎风险评估工具的研究现状及进展，为临床实践和科学研究提供借鉴。

1 NEC的影响因素

1.1 NEC发生的危险因素

目前有关NEC 风险的证据来源于队列研究和病例对照研究，NEC 发生的危险因素来源于多方面，包括母亲因素、患儿因素、人口学特征、治疗因素等。有研究［4］系统综述了NEC 发生的影响因素，包括产妇和产前因素（如种族、子痫前期、母体感染、胎膜早破、胎盘早剥、宫内发育迟缓）、婴儿相关因素（如胎龄小、低体质量儿、小于胎龄儿）、产后因素［如表面活性物质、低氧、动脉导管未闭（patentductusarteriosus，PDA）、脓毒症、经验性应用抗生素、重度贫血］、喂养因素（如早产儿配方奶、酸抑制剂的使用）。Samuels 等［5］通过系统评价显示影响NEC预后的重要因素包括出生体质量低、胎龄小、脓毒症、种族、低血压、辅助通气、胎膜早破、剖宫产、肺表面活性物质。

1.2 NEC发生的保护性因素

母乳喂养是预防NEC的金标准［6］。有证据［7］指出在出生后28 d 母乳喂养＞50%且喂养量约为50 mL/（kg·d）是NEC 的最大保护因素。目前有研究［8］也发现母乳喂养促进方案的实施可减少NEC 的发病率。2 项meta 分析［9］显示益生菌的应用可预防NEC，尤其是益生菌制剂中包括双歧杆菌时；但由于目前缺乏统一制剂、使用的益生菌种类不一致、对可能导致全身性脓毒症的担忧和证据质量较低［10］等使得益生菌在其中的作用受到限制。目前尚缺乏益生菌使用的最佳剂量、疗程等具体问题的研究，对部分菌种也存在争议，并且大多研究采用安慰剂对照研究，较少研究报道益生菌的不良反应，缺乏长期不良反应的观察性研究。有关NEC 发生的影响因素来源于多方面，使用风险评分工具可将影响因素进行整合，便于及时发现NEC高危新生儿并进行有效干预。

2 NEC早期预警风险评估

2.1 NEC风险评估工具

美国研究者LaGamma［11］等于1985 年首先提出NEC风险评估工具（NEC risk score，NRS），其形成和发展源于单中心回顾性研究数据，包括9 项指标［出生体质量、胎龄、出生后5 min 的阿普加评分（Apgar score，又称Apgar 评分）、氧气需求、机械通气、低血压、癫痫或脑室出血、PDA、脐静脉置管］。总分为10分。其中，出生体质量≤1 500g为1分；出生体质量＜1 000 g为2分；胎龄≤32 周、出生后5 min 的Apgar 评分≤5 分、氧气需求、机械通气、低血压、癫痫或脑室出血、PDA、脐静脉置管，符合条件时评分均为1 分。出生后24 h 评分＞6 分，或出生后3 d每天累积分数＞21分均被评估为高风险。

1994 年，McKeown 研究团队［12］就NRS 对NEC 发生风险预测效能、严重NEC需手术或死亡的预测效能进行了验证，研究发现NRS 并不能有效预测NEC，NEC 的患儿NRS 得分并未高于发生NEC 患儿得分；分析其中原因可能是呼吸疾病较为严重，而当时肺表面活性物质还未广泛使用，并且该评估工具的内容并未涉及喂养方面的评分条目，而喂养情况是影响NEC发生的重要因素。因此，NRS在临床实用性和其预测效能还有待进一步研究。

2.2 eNEC™风险评估工具

eNEC™评估工具作为质量改进项目的一部分，由新生儿科护士团队构建而成，应用于22 周胎龄至足月妊娠婴幼儿。研究团队通过系统检索相关数据库，目的为回答以下问题：①在早产儿人群中有哪些干预措施防止喂养不耐受和NEC 的发生？②哪些因素影响喂养不耐受和NEC 的发展？相关研究证据［13-15］表明，最终包括生物人口统计学资料（出生体质量、胎龄、宫内生长受限、小于胎龄儿）、母亲因素［胎盘早剥、绒毛膜羊膜炎、舒张末期血流缺失或反向、吸烟、产前激素应用不充分或未使用、毒品（非可卡因）的非法使用、非法使用可卡因、胎膜早破、延迟破膜等］、喂养（牛乳为基础的配方奶、牛和人乳强化剂、母乳喂养降低风险、赠捐母乳）、产后因素（缺血缺氧的发生、出生后5 min 的Apgar 评分＜7、长时复苏、低血压治疗使用肌力性药物、持续性代谢性酸中毒、呼吸窘迫、动脉导管未闭、先天性心脏病、脓毒症、红细胞增多症）、治疗因素（库存红细胞输血治疗、抗生素治疗≥5 d）。

该工具在国外临床应用时，对于出生后1 个月内患儿，每周评估1次。每周评估是否有危险因素的发生和出现，使得发展为NEC 的风险增高，由于原有的危险因素无法消除，因此，该评分为累积分数，只增不减。该工具主要用于护理实践范围内对NEC的发生风险进行评估，已在临床环境中被直接测试，具有较高的评分一致性，对提高护士对NEC 危险因素的认识有积极影响［16-17］；并且通过相关证据整合，将抗生素使用＞5 d 的患儿给予该条目的分数，避免得到大量的假阳性，但其评估内容仍较多，且还需要更广泛的验证和统计分析。

2.3 GutCheckNEC风险评估工具

GutCheckNEC是通过研究者整合了NEC 风险和预防相关证据的风险评估工具。35 名来自美国和其他4 个国家的专家组成的德尔菲研究，就GutCheckNEC的相关内容达成共识，最终修订为包括33个不同的危险因素［18］，再通过电子健康记录数据库，建立NEC 风险预测模型并进行验证，最终包括9 个风险因素，即胎龄（≥32 周为0 分；28～32 周为8 分；＜28 周为9 分）、库存红细胞输注史（8分）、所在病房NEC发生率（NICU NEC发生率＜2%为0分；2%～4.99%为9分；5%～7.99%为16分；8%～11.99%为19分；＞12%为23分）、晚发脓毒症（4分）、多重感染（NEC 诊断前＞2 种，血培养或尿培养阳性）（2 分）、肌力药物治疗低血压（4 分）、黑人或西班牙人种族（2 分）、院外出生状态（3 分）和代谢性酸中毒（3 分）和2 个风险降低因子，即第7 天、第14 天母乳喂养（-3 分）和益生菌（-5分），总分为0～58分；当分界得分＞32分时，其敏感度和特异性较好［19］。该工具对手术NEC 和NEC 所导致的死亡有较好的预测能力，对内科NEC 预测能力稍弱［20］。该风险预测模型的开发经过了较为严格的验证，与NRS 的内容相比，该风险预测模型仅保留了胎龄和低血压药物治疗。并且将病房NEC发病率作为其中一部分，且其风险是婴儿胎龄的3倍，这也是异于其他评估工具的内容。未来可开发GutCheckNEC平台，将其应用于电子病历中。

2.4 胎龄特异性的NEC评分系统

Battersby 等［21］通过回顾性数据分析，借助英国国家新生儿研究数据库，经过建模和验模2个阶段，将胎龄小于26 周分为第1 组，胎龄≥26 周且＜30 周为第2 组，胎龄≥30 周且＜37周为第3组，胎龄≥37周为第4组；基于临床症状和放射性迹象，包括腹部变色（1 分）、腹部压痛（1 分）、腹胀（1 分）、一种或多种腹腔积气/固定肠袢和门静脉积气（1 分）、血便（2 分）、肠壁积气征（3 分），总分为1～9 分。不同胎龄NEC 发生风险截断值不一样：＜30 周评分≥2 分时具有高风险；≥30 周且＜37 周患儿评分≥3 分时具有高风险；≥37 周患儿评分≥4 分时具有高风险，测得ROC曲线下面积为87%和80%。

该评估系统经过较为严格的建模和验模过程，评分操作简单，主要关注于腹部体征和影像学检查结果，但并没有考虑相关危险因素，在指导相关预防措施时具有一定的局限性，且对于缺乏相关影像学检查的患儿不适用。英国相关医疗机构将该系统用于判断严重的NEC 或需要手术情况［22］，比较2种护理途径：持续喂奶（红细胞输注前、期间和之后）和不喂奶（红细胞输注前4 h、输注期间和输注后4 h），2组发生NEC和死亡率的差异性。

2.5 喂养不耐受及NEC风险评分工具

美国研究者Naberhuis 等［16］通过系统检索相关数据库，开发了喂养不耐受早产儿NEC 评估工具。该工具包括出生时胎龄（32～36 周为1 分，28～31 周为2 分，＜28 周为3 分，选择其中1 项）、出生体质量（≥2 500 g 为0 分，1 500～2 499 g 为1 分，1 000～1 499 g 为2 分，＜1 000 g 为3 分，选择其中1 项）、喂养物质（亲母为0 分，捐母为1 分，牛母乳强化剂为1 分，以牛乳为基础的配方奶为2 分，选择所有适用条目）、产后婴儿因素［红细胞输注为1分，先天性心脏病或PDA为1分，红细胞增多症（血细胞比容＞60%）为2分，呼吸窘迫（辅助通气＞24 h）为2 分，出生时缺氧/窒息为3 分，脓毒症为3 分，抗生素使用≥5 d 为3 分，宫内生长受限或小于胎龄儿为3 分，选择所有适用条目］、围生期母体因素［怀孕时吸烟为1 分，胎盘早剥为2 分，临床绒毛膜羊膜炎为2 分，怀孕时非法吸毒为2分，早产胎膜早破为2分，延迟破膜（≥18 h）为2 分，产前激素治疗不充分或未使用为3 分，婴儿舒张末期血流缺失或反向为3 分，选择所有适用条目］，总分为1～44 分；1～5 分表示患儿处于低风险，6～8 分为中度风险，≥9分为高风险。

Mohamed 等［23］将该工具作为结局指标的测量方法，比较腹部信息对喂养不耐受的评估效果。护士对该工具的使用持积极支持态度，但需要开展严格的工具使用的相关培训，需进一步研究该风险评估的有效性和可行性，未来可将预防措施与评分相结合，使得更具个性化管理和临床实用性。另外该量表所包含的评估内容较多，如何将该工具评估内容融入电子信息化资源，快速准确评估还需进一步研究探讨，并且仅在少部分人群进行预测效能的验证，其有效性还有待进一步研究。

2.6 NEC早期预警评分

由Fox 等［24］开发的NEC 早期预警评分（Neonatal NecrotizingEnterocolitisEarlyDetectionScore，NeoNEEDS）工具，分类包括行为（警觉/活动为0 分；警觉性降低但对刺激有适当的反应为1分；对刺激反应较小为2分）、心血管（无酸碱失衡，毛细血管再充盈时间＜2 s，HR 和MAPs 稳定为0 分；毛细血管再充盈时间为2～5 s 或MAP 降低超过基线10%为1 分；毛细血管再充盈时间＞5 s或HR＞160持续超过1 h或MAP不稳定为2分）、呼吸（与当前设置无变化为0 分；酸碱失衡超过基线值或RR＞60 持续1 h 或辅助呼吸肌的应用或FiO2水平升高超过基线10%为1 分；RR 超过正常值20 次或呼吸支持水平增加为2 分）、腹部［软，无腹胀、正常肠鸣音为0 分；轻微腹胀（＞基线1 cm）或肠鸣音减弱为1 分；腹胀（＞基线3 cm）或腹部压痛或2 min无肠鸣音或皮肤变色或大便隐血阳性为2 分］和喂养耐受性（可耐受的量，无残留，无呕吐为0 分；呕吐/残留量超过10%，部分消化为1 分；呕吐/残留量超过喂养量的20%或变色，残留或呕吐为2分）。除此以外对存在以下危险因素时，分数各加1 分：①出生体质量＜1 000 g 或胎龄＜28 周；②配方奶喂养。应用过程中当评分≥5分将触发医务人员考虑腹部X 线拍片，以评估和发现早期肠型异常与肠梗阻，记录临床治疗过程［4］。在该评分系统中≥5 分预测早期NEC 的敏感性为74%，特异性为91%，阳性预测值为83%，阴性预测值为85%。研究发现［24］早期胃肠功能障碍（I 期NEC）的表现为心肺症状，包括周期性呼吸、呼吸频率和呼吸暂停，胃潴留、呕吐和血便增加与晚期NEC 和腹部拍片气肿具有一致性，腹部扩张、腹部皮肤变色或腹部张力增大也是爆发性NEC 患儿腹部影像学表现的晚期征象。但心血管系统表现缺乏特异性，在早期预警中的作用还有待进一步研究。临床应用该评估工具时，NEC 严重度发生率降低［24］。

3 NEC 病情严重程度评估及手术指征选择

3.1 Bell分期

国内传统根据Bell 分期选择治疗方式：Ⅰ期为可疑病变，主要表现为大便隐血、腹部扩张等症状，腹部X线无明显特异性，可采取保守治疗；Ⅱ期为明确病变，部分保守治疗，部分手术治疗；Ⅲ期为病变进展期，出现血压降低及休克，Ⅱ期和Ⅲ期均出现腹部X 线特征，部分Ⅱ期和Ⅲ期需早期手术治疗，但在手术指针的确定和手术时机的选择上存在争议［25］。因此，在应用Bell 分期时，并不能明确哪些需要手术。相关研究学者［26］将其进行改良，分为ⅡA、ⅡB 2 个亚期。我国研究者［27］通过比较改良Bell 分期和7 项代谢紊乱评分（seven clinical metrics of metabolic derangement，MD7） 这2 个评价体系，评估NEC 适宜的手术干预时机，发现当MD7发生频数≥4、改良Bell 分期结果为ⅡB 期时应积极采取手术治疗。

3.2 NEC量表

Kessler 等［28］建立的NEC 量表包括胎龄、Bell 分期、血小板、乳酸4 项指标，每项为2 分。胎龄越小、Bell 分期越高、血小板越低、乳酸越高，提示NEC病情越严重；总分＞4 分提示有手术风险、预后不良。但目前有研究［29］显示血小板参数与NEC无相关关系。Reisinger等［30］研究发现中度NEC 患儿尿SAA 水平明显高于中度NEC，联合应用血小板计数可提高其预测的准确性。除此以外，相关meta 研究［31-32］发现粪便钙防卫蛋白和肠道脂肪酸作为NEC 生物标志物，对NEC 的发生具有一定的预测效能。因此该量表所包含的指标还需要进一步分析和研究。该量表包含的指标仅有4项，评价不够全面，评分难以拉开差距。

3.3 腹部X线量表

腹部X 线量表评分为0～10 分。其中，X线表现为正常充气为0 分，轻度扩张为1 分，正常充气伴随球状透明类似粪气影或中度扩张为2 分，局部肠袢中度扩张为3 分，肠袢分离或局部肠间隙增厚为4 分，多发肠间隙增厚为5 分，肠壁积气（或同时伴随其他异常）为6 分，肠袢固定或持续扩张为7 分，高疑或肯定肠壁积气为8 分，门静脉积气9 分，气腹为10 分。对新生儿NEC 实施腹部X 线量表评分可以对患儿病情严重程度进行评估［33］，并且发现评分超过7分是手术重要指征［34］。

3.4 代谢紊乱评分量表

代谢紊乱评分（metabolic derangement，MD） 量表［35］包括血培养、酸中毒、未成熟中性粒细胞与中性粒细胞计数比值、粒细胞减少、低血压、血小板减少和低钠血症等7项，每项为1分，总分≥3分提示肠坏死和预后不良。MD量表的多数指标，如低血压、酸中毒和血培养等，主要反映的是NEC 的全身炎症的严重程度，缺乏对肠道的评估指标。因此，相关研究者［36］在MD 量表7 项的基础上，添加了腹部体征和影像学指标，补充了对肠道病变程度的评估，提示评分≥3分的患儿65%需要手术；该工具有助于临床选择手术时机。因此，MD量表既可用于评估NEC病情严重程度，也可用于评估手术指征。

3.5 标准化体格检查评分

标准化体格检查评分（standardized physical exam score，PE-NEC）用于预测NEC 新生儿手术需求，包括7个部分：肠鸣音、毛细血管再灌注时间、腹壁红肿、腹围、变色、包块和压痛，总分为0～8分。新生儿NEC Bell分期≥2分，在诊断后48 h内每隔12～24 h记录体检和实验室数据。研究显示［37］评分≥3分时敏感性为0.88，特异性为0.81；每增加1分，手术/死亡的概率增加5倍。与MD-7 评分［35］相比，PE-NEC 评分更能预测婴幼儿手术需求和死亡。

3.6 Detroit量表

Munaco 等［36］在MD 量表的基础上加入了腹壁红肿、腹部包块、气腹、门脉积气、肠袢固定及肠壁积气6条项目，形成Detroit 量表。每项为1 分，总分≥3 分提示病情危重，建议手术。修文龙等［38］探讨了不同评分量表（NEC、MD 与Detroit 量表）在早产儿NEC 危重程度、手术风险及近期预后评估中的应用价值，发现Detroit 量表预测手术、评估肠坏死和预估近期预后不良的应用价值最高，但在评估肠坏死时应用价值有限。

4 小结

欧美国家目前多采用建模的方法构建相关评估工具，并将其纳入电子病历和数据库中对NEC 发生的高危因素进行识别，如GutCheckNEC 评估工具和胎龄特异性的NEC 评分系统等。我国目前主要采用Bell 分期或结合其他量表对NEC 严重程度和手术时机进行判断，较少进行危险因素的识别和电子信息化与数据库的结合，缺乏相关工具的研究。建议未来对NEC 相关风险评估量表预测效能做进一步科学研究和分析，促进信息化的同步发展，同时将预防干预措施与工具评分有效结合，早期识别NEC 发生的高危新生儿，及时干预，减轻病情严重程度，尽早有效识别需要手术的患儿，促进预后。