非侵入性脑刺激在抑郁障碍躯体症状治疗中的应用综述

沈琳洁，黄雨欣，王 勇，金 华

上海交通大学医学院附属精神卫生中心门诊部，上海 200030

抑郁障碍是常见的慢性复发性精神障碍，具有高患病率、高复发率、高自杀率、高致残率和疾病负担沉重的特点。据估计，2015 年全球患抑郁障碍的人口比例为4.4%［1］；在中国，抑郁障碍的终生患病率为6.8%，12 个月患病率为3.6%［2］，平均复发率为39%［3］。该疾病是造成非致命健康损失的最大因素，也是自杀的最重要前兆［1，4］。

除情绪与认知的改变，约70%的抑郁障碍患者伴有躯体症状［5］，而中国抑郁障碍伴躯体症状患者则更为常见［6］。躯体症状与抑郁严重程度［7］，及首发患者的自杀意念［8］呈正相关，并对抑郁障碍的病程具有负面影响［7］。

中国抑郁障碍患者的主要躯体症状为失眠、难以用言语表达的身体不适、体质量减轻、食欲不振、循环系统不适、头痛、性欲低下、胃肠系统不适和呼吸系统不适［9］。药物治疗是目前针对抑郁障碍躯体症状的主要治疗手段，特别是5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（serotonin-noradrenaline reuptake inhibitor，SNRI）已被证明对抑郁障碍残留症状具有较好的疗效［10-11］；但是抗抑郁药的不良反应很常见，常与一些躯体症状相重叠，如恶心、头痛、头晕、呕吐、腹泻等［12］，甚至可以导致停药［13］。而非侵入性脑刺激，即不需要植入就可以进行的刺激［14］，如重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation， rTMS）、 经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）、经颅随机噪声刺激（transcranial random noise stimulation，tRNS）与经颅交流电刺激（transcranial alternating current stimulation，tACS）等，具有价格低廉、不良反应小的优点［15-16］；目前已有研究开始探讨rTMS、tDCS 这两类非侵入性脑刺激技术对抑郁障碍躯体症状的疗效。而将tRNS、tACS 应用于抑郁障碍的治疗仍处于初探阶段：有研究［17-18］发现tRNS对抑郁障碍治疗效果不佳；仅有几项小样本研究［19-20］证明tACS可能对抑郁障碍有效，能改善患者的情绪和认知［21］，但尚未有研究专门探讨其对抑郁障碍躯体症状的影响。因此本文仅就rTMS、tDCS 在抑郁障碍躯体症状治疗中的应用进行综述。

1 rTMS 在抑郁障碍躯体症状治疗中的应用

1.1 rTMS概述

rTMS 是一种非侵入性大脑刺激技术；在这种刺激技术中，变化的磁场会改变大脑神经回路的活动［22］。高频rTMS（≥5 Hz）被认为对大脑皮层有兴奋作用，而低频rTMS（≤1 Hz）被认为有抑制作用［22］。

rTMS 被认为能显著改善成年人的抑郁症状，已被加拿大情绪和焦虑治疗指导小组（Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments，CANMAT）成人抑郁障碍治疗指南［16］认可为难治性抑郁障碍的一线治疗方法，常联合稳定剂量的药物进行治疗［23-29］。在抑郁障碍患者左背外侧前额叶（left dorsolateral prefrontal cortex，LDLPFC）采用高频rTMS 治疗不仅可改善患者抑郁情绪，而且对躯体症状有显著影响［24］；Zhang等［29］对抑郁焦虑共病患者予以10 次rTMS 后，发现rTMS 可改善青少年、成人、老年患者的躯体和心理焦虑，老年患者躯体焦虑的改善显著优于心理焦虑的改善，其中躯体焦虑通常表现为躯体症状［30］，如头痛、失眠和疲劳。rTMS 在改善抑郁障碍患者的躯体症状上具有潜力，特别是疼痛、睡眠、食欲和体质量问题等方面。

1.2 rTMS对抑郁障碍疼痛症状的治疗作用

抑郁和疼痛紧密关联［31］，同时发生的概率为30%～60%［32］。世界卫生组织的资料显示，超过75%的抑郁障碍患者抱怨有疼痛相关的症状，如头痛、胃痛、颈部疼痛、背痛［33］，而疼痛与抑郁障碍的治疗效果、缓解时间、患者的生活质量有关［34］。

虽然目前仅有少量研究关注rTMS对于抑郁障碍患者疼痛的改善作用，但这些研究均发现rTMS能改善患者疼痛症状。如Phillips 等［28］对患者L-DLPFC 采用rTMS 连续治疗6 周，难治性抑郁障碍患者的疼痛症状得到改善。一项案例报告［35］显示，在rTMS 治疗过程中，抑郁障碍患者的头痛明显减少，但停止治疗后又恢复到基线水平，之后继续接受rTMS作为维持治疗时，患者头痛缓解的积极效果得以维持。

1.3 rTMS对抑郁障碍睡眠症状的治疗作用

睡眠质量差、失眠等常是抑郁障碍患者的主诉，伴有睡眠问题的患者表现出更严重的抑郁程度、更大的治疗阻力与更高的复发风险［36］。

对于rTMS 能否改善抑郁障碍患者的睡眠症状，目前尚无共识。一些研究发现，rTMS 对抑郁障碍患者的睡眠症状没有影响。如Kaur 等［25］给予患者L-DLPFC 高频rTMS 治疗4 周，发现rTMS 对患者的客观睡眠-唤醒没有影响。Antczak 等［24］给予抑郁障碍患者L-DLPFC 20 次高频rTMS 治疗，发现rTMS 对客观睡眠质量影响不显著。Nishida 等［26］通过先给予患者右背外侧前额叶（right dorsolateral prefrontal cortex， R-DLPFC） 低频rTMS，再给予L-DLPFC 高频rTMS，共治疗10 次，发现患者客观睡眠有改善的趋势，但rTMS 对睡眠时长（total sleep time，TST）、睡眠效率（sleep efficiency，SE）和觉醒（wake after sleep onset，WASO）的影响没有统计学意义。

另一些研究则认为rTMS 能改善抑郁障碍患者的睡眠症状，认为在rTMS治疗后，患者从睡眠障碍中恢复的概率更大。Pellicciari等［27］给予患者10次rTMS治疗后，在其快速眼动睡眠期间观察到L-DLPFC的α波（8～12 Hz的平稳脑电波，在觉醒状态时产生）减少。Antczak 等［24］发现rTMS 对患者的主观睡眠质量（入睡时长、TST、早醒、失眠）影响显著。

有学者在研究过程中发现睡眠症状的测量方式不一致，得到的结论也可能不同。Nishida 等［26］分别使用匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）和爱泼沃斯嗜睡量表（Epworth Sleepiness Scale，ESS）进行评估发现，经rTMS治疗后PSQI显著改善，而ESS无显著改善。

睡眠由多个维度组成，包括TST、SE、WASO等［26］，rTMS 可能对特定的睡眠指标有效。如Sonmez等［23］给予青少年难治性抑郁障碍患者L-DLPFC 30 个疗程的高频rTMS（6～8周），使用青少年抑郁症状快速量表（17 个条目）自评版［The Quick Inventory of Depressive Symptomatology-Adolescent （17-Item）-Self Report，QIDSA17-SR］的3 个条目评估失眠症状，用QIDS-A17-SR 的1个条目评估嗜睡症状，发现rTMS对患者的失眠症状无影响，对其嗜睡症状有影响。

1.4 rTMS对抑郁障碍食欲和体质量问题的治疗作用

目前rTMS对抑郁障碍患者食欲或体质量影响的相关研究数量仍较少，仅有一篇文献对此有报道，显示可喜的结果。Jaššová 等［37］通过在抑郁障碍患者的L-DLPFC上给予高频rTMS，使用宗氏抑郁自评量表第5 题和第7题进行评估，发现rTMS可以改善抑郁症状及相关的行为因素（食欲和体质量趋于稳定）。

2 tDCS 在抑郁障碍躯体症状治疗中的应用

2.1 tDCS概述

tDCS是一种无创神经调节技术［38］，它使用2个头皮表面电极给予大脑皮层低强度的直流电（一般为1～2 mA），改变神经元的膜电位与自发去极化的速率，使阳极区域变得低极化，阴极区域变得超极化［39］。一项基于系统回顾和meta 分析的临床指南［40］指出，将阳极置于L-DLPFC 的tDCS 对改善抑郁障碍确实有效，被列为A 级推荐。与rTMS 相比，tDCS 具有体积小、成本低、操作便捷［16］的优点，在抑郁障碍治疗上具有巨大价值。

目前仅有少量研究探讨了tDCS 对抑郁障碍躯体症状的疗效，部分研究未发现tDCS 对此类症状具有改善作用。如Brunoni 等［41］在患者（部分患者服用苯二氮䓬类药物，其他患者从未服用过药物或在药物洗脱期后参与研究）的DLPFC 上给予10 次tDCS 治疗，用蒙格马利抑郁评定量表的第3～5 题评估，发现tDCS 对TST 减少、食欲下降这两大躯体症状没有显著改善作用。这可能是因为躯体症状需要更长的时间才能对治疗产生反应［42］，而目前将tDCS应用于抑郁障碍研究［43-45］所实施刺激的时间较短，多集中在2～3 周（10～15 次）。同时，上述研究仅从量表的个别条目对躯体症状进行评估，无法完全确定tDCS 对抑郁障碍患者躯体症状的疗效，尤其是疼痛与睡眠方面。

2.2 tDCS对抑郁障碍疼痛症状的治疗作用

虽然目前尚未有研究专门探讨tDCS 对抑郁障碍患者疼痛症状改善的疗效，但tDCS 在这方面具有应用潜力。一项基于系统回顾和meta分析的临床指南［40］指出，在初级运动皮层（primary motor cortex，M1） 上给予阳极tDCS 可能对减轻神经性疼痛、纤维肌痛、偏头痛有效，被列为B 级推荐。同时，有研究［46-47］发现在DLPFC 上施加tDCS 也能改善纤维肌痛和偏头痛。而疼痛和抑郁常存在共病，tDCS 能在改善疼痛的同时，改善抑郁症状。一项案例报告［48］显示，在脑卒中患者的R-DLPFC 上给予阳极tDCS，在对侧眶上区给予阴极tDCS，连续2 周（5次/周）给予2 mA、持续20 min的刺激后发现，患者的抑郁症状、卒中后疼痛均改善；然而干预3周后患者症状复发（抑郁症状、卒中后疼痛恶化），继续给予1 周（7 次/周）2 mA 强度的周期性刺激，发现患者的抑郁症状改善，疼痛完全消失。Khedr 等［49］对纤维肌痛患者的M1施加10 次tDCS 后发现，tDCS 能改善患者的抑郁情绪与疼痛症状。

2.3 tDCS对抑郁障碍睡眠症状的治疗作用

虽然目前仅有少量研究探讨tDCS 对抑郁障碍患者睡眠改善的疗效，但均显示出可喜的结果。对照研究［50］发现2 周的tDCS 治疗对患者主观睡眠质量和睡眠持续性有显著的改善作用，且均优于伪刺激。Zhou 等［51］的研究证实双侧阳极tDCS 对抑郁障碍伴睡眠问题患者（治疗期间服用固定剂量的艾司西酞普兰和佐匹克隆）的睡眠质量和抑郁水平有改善作用；与伪刺激组相比，患者PSQI总分、TST、SE 之间差异有统计学意义。同时，患者基线的睡眠水平可预测其对tDCS 的应答。如Rezaei 等［52］发现，对tDCS 无应答的抑郁患者睡眠问题更严重，睡眠问题可作为对tDCS 治疗是否有应答的预测因素。因此，tDCS在抑郁障碍患者睡眠症状的改善上具有应用潜力。

3 结语与展望

目前对于抑郁障碍的诊疗多关注情感与认知的改变，较少关注躯体症状，但躯体症状的改善对抑郁障碍症状的缓解、预后具有重要意义。非侵入性脑刺激技术，如rTMS、tDCS 对抑郁障碍患者躯体症状的改善具有潜力，特别是疼痛、睡眠方面。

rTMS 在治疗抑郁障碍患者的疼痛方面，虽然目前已有研究证明，作用于DLPFC 的rTMS 能改善抑郁障碍患者的疼痛症状［28，35］，且作用于L-DLPFC 的rTMS 被认为具有明确的抗抑郁作用（A 级推荐）［53］，但尚不清楚rTMS 的抗抑郁作用与疼痛减少的关系。疼痛感知是由一个复杂的大脑区域和回路网络（疼痛矩阵）控制，包括认知、情绪和情感要素，其中DLPFC 是参与疼痛感知的重要区域［54］；而抑郁障碍患者大脑DLPFC存在皮层兴奋性失衡，即相较于健康人群，患者L-DLPFC兴奋性较低，而R-DLPFC 较高［55］。因此，刺激DLPFC 区域可能可以在改善患者疼痛症状的同时改善其抑郁症状。同时，疼痛（头皮疼痛、头痛等）为rTMS可能的不良反应，是否会影响抑郁障碍患者对疼痛的认知应被纳入考虑范围。

rTMS在治疗抑郁障碍患者睡眠方面，目前尚无共识。首先，这可能是因为睡眠变量包括多个维度，且研究者采用多种不同的方式对睡眠进行测量，造成测量结果的不一致。其次，已有研究缺乏对于被试的严格控制，将rTMS作为药物之外的辅助治疗方法，即在rTMS 治疗过程中，被试仍服用稳定剂量的抗抑郁药和/或催眠药物，但较少有研究对药物的类型、服药时间长短进行控制，因此较难判断是药物还是rTMS对患者的睡眠产生了效果。最后，睡眠变量易受昼夜节律的影响［56］，但很少有研究将每日采用rTMS 的开始时刻纳入考虑范围，刺激开始时刻的不一致可能会影响rTMS的治疗效果。

tDCS 在治疗抑郁障碍的疼痛方面，虽然目前尚无专门研究，但在L-DLPFC上施加tDCS已被认为对抑郁障碍治疗明确有效（A 级推荐）［40］，且具有显著镇痛（偏头痛、纤维肌痛）的作用［46-47］。有研究［48-49］指出tDCS 能在改善患者抑郁情绪的同时改善其疼痛症状。DLPFC 在调节疼痛中起着关键作用［57］；而目前将tDCS应用于抑郁障碍的治疗中，多选择L-DLPFC 为阳极刺激点以增强其兴奋性，选择R-DLPFC 或右侧框额叶为阴极刺激点以抑制其活性［58］。因此，作用于DLPFC 的tDCS 在改善抑郁障碍患者疼痛症状上具有潜力。

tDCS在治疗抑郁障碍睡眠方面的研究发现，tDCS能改善抑郁障碍患者的主观睡眠质量和睡眠持续性［50］，能在改善患者抑郁情绪的同时改善其睡眠［51］，且对tDCS有应答的患者睡眠改善情况更好［52］。侧眶额皮层、楔叶及DLPFC 等脑区共同构成了抑郁与睡眠质量关系的脑神经环路基础，这些脑区间的连接增强可能使得相关个体长期处于某些负面情绪中，进而导致睡眠质量下降［59］。由于tDCS 对抑郁障碍的治疗多采用DLPFC 作为刺激靶点，而DLPFC 又是抑郁与睡眠质量关系的重要脑区，因此，tDCS 是否能改善抑郁障碍患者的睡眠是未来值得深入探讨的方向。

总体而言，目前将rTMS、tDCS 应用于抑郁障碍患者躯体症状治疗的相关研究仍较少，研究的样本量较小，缺乏对rTMS、tDCS 的参数（刺激靶点、刺激时长、刺激频率、刺激时间）及其他治疗方案使用的严格控制，而且采用不同的主客观方法测量躯体症状。虽然rTMS、tDCS 在治疗抑郁障碍患者的疼痛、失眠等躯体症状中具有一定潜力，但尚不清楚其背后的作用机制。同时，由于SNRI类药物已被证明对抑郁障碍患者躯体症状的改善效果较好［10-11］，因此后续研究可扩大样本量，设立SNRI类药物对照组，在rTMS、tDCS 治疗的同时控制其他干扰因素，通过磁共振成像、脑电图等方式研究rTMS、tDCS 应用于抑郁障碍患者躯体症状治疗的效果及作用机制。