ABCC9基因与神经精神疾病相关性的研究进展

王莹，韦雅雪，郁德波，林德乐，赵雨声 综述 林举达 审校

广东医科大学湛江校区，广东 湛江524000

多种神经精神疾病如癫痫、脑血管病、抑郁症、精神分裂症等疾病与钾离子通道病有关[1]。钾通道对于维持细胞静息膜电位、缓冲细胞外钾离子有重要作用，影响神经细胞兴奋性、神经发育、神经递质的释放、神经保护，因此钾离子通道基因在生理和病理性脑部疾病中发挥重要的作用[2]。ABCC9(ATP-binding cassette subfamily C member 9 gene)基因编码的磺酰脲受体2(sulfonylurea receptor 2，SUR2)蛋白是ATP敏感性钾离子通道(ATP-sensitive potassium channel，KATP)通道的重要组分。该钾离子通道在大脑广泛表达[3]，被称为“细胞缺氧/应激代谢的分子传感器”，其通过感测ATP/ADP的变化，将细胞代谢水平与膜兴奋性耦合，参与调节细胞兴奋性、增殖、分化、凋亡、髓鞘形成、神经递质释放、炎症反应，从而影响神经精神疾病的发生发展过程。而SUR2蛋白作为KATP通道的调节亚基，可通过与ADP和药物相互作用、调控成孔亚基的运输来调节KATP通道的活性，因此，ABCC9基因突变引起的SUR2蛋白结构或功能的失调可能会影响KATP通道的活性，进而影响神经细胞上述的生理病理过程。目前，已有文献报道ABCC9/SUR2与海马衰老性硬化(hippocampus sclerosis of aging，HS)、坎图综合征(cantu syndrome，CS)、抑郁障碍(depression)等神经精神疾病相关，但目前国内尚未有相关综述，本文就ABCC9基因与神经精神疾病的相关性进行综述，为新一代神经精神疾病药物的研制及开发提供新的思路。

1 ABCC9基因及其编码产物SUR2蛋白的分子结构和生理功能

ABCC9基因位于人类12p12.1，隶属于ATP结合盒C亚家族，在黑猩猩、恒河猴、狗、牛、小鼠等其他物种中亦广泛表达且高度保守，并与机体应激反应、血管调节、神经元兴奋性、神经递质的调控等紧密相关[4]。其编码的SUR2蛋白和Kir x孔道亚基以4∶4的化学计量比协同组成KATP通道[5]。SUR2蛋白包含三个跨膜域(trans-membrane domain，TMD0，TMD1，TMD2)、两个核苷酸折叠域(nucleotide-binding fold，NBF1，NBF2)，其主要生理作用是参与构成KATP通道并调节KATP通道的活性。作为神经细胞重要的K+通道，KATP通道广泛分布于心脏、骨骼、平滑肌和神经的细胞质膜和线粒体膜[3]，通过感测ATP/ADP的变化，将细胞代谢水平与膜兴奋性耦合，从而参与细胞兴奋性、增殖、分化、凋亡、髓鞘形成、神经递质释放、炎症反应。KATP通道受ATP抑制和ADP依赖性激活，具体而言，ATP通过与Kir6的ATP结合位点相互作用抑制通道的活性，而ADP则通过与SUR的NBF相互作用以激活通道。此外，ATP抑制和ADP依赖性激活之间存在复杂的相互作用，SUR亚基的TMD0尚可调控Kir6成孔亚基的运输和门控[6]。目前关于药物的研究主要集中于糖尿病、心脑血管的缺血及预适应或缺血再灌注的细胞保护方面，如KATP通道激动剂(如二氮嗪)已广泛应用于先天性高胰岛素血症或高血压病；通道拮抗剂(亦称磺酰脲受体阻滞剂，如格列本脲)因可调控胰岛素的分泌广泛用于糖尿病的治疗，这些药物均通过阻断或增强ADP(活化)直接与SUR相互作用。因此，无论是直接与ADP、药物相互作用激活，还是间接调控成孔亚基的运输，SUR蛋白在调节KATP通道活性方面均有着重要作用。一旦ABCC9基因的突变导致的SUR2蛋白失调，KATP通道的活性必然受到影响。此外，ABCC9基因选择性剪接的外显子会导致SUR2羧基(C)末端出现2种转录物变体：SUR2A和SUR2B这两种变体存在组织表达差异性[7]，仅在C端的42个氨基酸(C42)不同，而C42可通过影响SUR2A或SUR2B的NBF的亲和力来改变KATP通道对ATP的敏感性[8]。综上，SUR2蛋白在调节KATP通道的活性中有着重要的作用。当细胞内ATP水平降低或ADP水平升高时，增加了KATP通道开放的概率，钾离子外流使细胞膜超极化[1，3]；当细胞内ATP水平升高或ADP水平降低时，减少了KATP通道开放的概率，钾离子外流减少使得细胞膜去极化，其结果是降低了局部细胞内Ca2+水平，影响着细胞增殖、分化、髓鞘形成、神经递质释放、炎症反应，进而参与神经兴奋、神经发育、神经递质、神经保护，故ABCC9基因与多种神经精神疾病有着密切的关联。

2 ABCC9基因与Cantu综合征

Cantu综合征是一种罕见的复杂遗传性疾病，临床以先天性多毛症、面部畸形、骨软骨发育不良、心血管异常、注意缺陷障碍、智力发育迟缓为特征，迄今已经报告了约150个病例[9]。遗传研究表明CS的主要病因是ABCC9基因错义突变导致含SUR2的KATP通道过度活跃，通道开放概率增加，K+外流使膜超极化，从而抑制电压依赖性Ca2+通道，Ca2+内流减少抑制肌肉收缩等生理活动的变化[10]。与CS相关的SUR2突变既可通过增强的MgADP激活KATP通道，亦可通过增加通道的开放概率以降低的ATP抑制作用[11]，从而导致KATP通道过度活跃，即功能增益(GoF)。LEON GUERRERO等[12]在给10例Cantú综合征患者评估时发现其中6例有早期运动和语言发育迟缓、注意力问题，提示ABCC9基因突变引起的神经功能障碍的可能。此外，他们还在所有参与实验的10例患者中都观察到了弥散性扩张和曲折的脑血管，进一步说明含SUR2的KATP通道的血管平滑肌细胞可能在Cantu综合征的神经系统表现中起重要作用。值得注意的是，SUR亚基(磺酰脲受体)激活剂的使用可引起面部特征逐渐变粗[13]和心包积液等类似于Cantú综合征的不良反应[14]，而磺酰脲受体阻滞剂格列本脲可逆转Cantu综合征的心血管异常[15]。有趣的是，SMELAND等[16]在挪威北部两个非近亲家庭的6例患者中鉴定出了ABCC9剪接位点突变导致SUR2依赖性KATP通道功能的丧失，这些患者表现出相似的相貌、智力残疾和发育迟缓、焦虑症等，这是一种“ABCC9相关的智能障碍肌病综合征”。因此，无论ABCC9基因突变导致的含SUR2蛋白的KATP通道的过度活跃还是功能丧失，都会增加神经功能障碍的风险，ABCC9基因在Cantu综合征的发生发展中有着重要的作用。

3 ABCC9基因与抑郁障碍

抑郁障碍是最为常见的精神疾病之一，严重影响人们的身心健康和生活质量。目前，普遍认为其是生物-心理-社会模式导致的心身疾病，有证据表明抑郁症与含SUR2的KATP通道功能改变有关。PARSONS等[17]通过对全基因组关联研究(GWAS)基因座进行单核苷酸多态性(SNP)基因分型，发现一罕见的ABCC9基因变体rs11046209与抑郁症状之间存在显著关联，提示ABCC9基因与抑郁症相关。这可能是含SUR2的KATP通道功能性的过度激活导致细胞膜电位超极化，抑制了神经元的电活动，从而导致了抑郁样症状[18]。FOGAL等[24]在强迫游泳实验(forced swimming test，FST)中同时给予小鼠非SUR选择性KATP通道阻滞剂格列本脲与抗抑郁药巴氯芬时，观察到这两种药在小鼠身上表现出了协同抗抑郁样作用；而亚有效剂量的SUR2选择性KATP通道激活剂克罗马卡林可抑制FST中巴氯芬的抗抑郁样作用，表明含SUR2蛋白的KATP通道是巴氯芬发挥抗抑郁作用的靶点。有人提出神经炎症是抑郁症发病机制的重要因素，认为神经炎症与脑5-羟色胺耗竭与抑郁症发病相关[19]。LU等[20]用SUR2选择性KATP通道激活剂依帕卡林(Ipt)治疗慢性轻度应激(CMS)模型的小鼠4周后发现小鼠在FST和尾部悬吊试验(TST)中恢复了对蔗糖的偏爱和缩短了不动时间，提示Ipt可改善抑郁症的快感缺失和活动减少。此外，他们还发现Ipt可逆转CMS诱导的成年海马神经发生减少，改善CMS小鼠的脑胰岛素信号传导和抑制小胶质细胞介导的神经炎症。ABCC9基因所编码的SUR2蛋白参与构成的KATP通道激活剂可能通过调节神经炎症和神经发生发挥潜在的抗抑郁作用。此外，抑郁障碍患者多存在睡眠障碍。ALLEBRANDT等[21]对七个欧洲人群(n=4 251)的每周平均睡眠时间进行了全基因组关联研究(GWAS)的荟萃分析，从中发现ABCC9基因中的SNP(rs11046205)与SD的睡眠时间显著关联(P=3.681 0)。随后他们还在果蝇的神经元中使用ABCC9同源物的RNA干扰，观察到果蝇在夜晚的前3 h内无法入睡。这可能是睡眠的调节与中枢神经系统神经递质的变异(5-羟色胺、腺苷等)有关。SUR2蛋白的失调导致KATP通道功能性的缺失，引起细胞膜电位去极化，增加神经元的电活动，影响了神经递质的释放与再回收，从而参与了睡眠的失调。无论是改善抑郁症患者的睡眠，还是调节神经的炎症，ABCC9/SUR2的进一步研究将为开辟抑郁症的新治疗途径方面提供潜力。

4 ABCC9基因与精神分裂症

精神分裂症是一组常见的精神疾病，多起病于青壮年，发病率约为1%，临床特征为阳性症状(幻觉、妄想)、阴性症状(情感迟钝、社交退缩)、认知功能障碍，病程慢性迁延，致残率高，给个人和现代医疗卫生保健体系带来沉重的负担。目前病因未明，普遍认为是遗传-环境相互作用引起的，主要涉及神经发育障碍、神经递质的释放与再回收失衡、神经炎症假说等。有研究报道精神分裂症与钾离子通道病有关[1]，但目前尚未有详尽的研究报道ABCC9/SUR2与精神分裂症的关系。ABCC9基因与精神分裂症可能存在关联，陈述如下：

4.1 SUR2蛋白参与神经发育 少突胶质细胞的发育障碍、髓鞘的形成和再生障碍可能是精神分裂症危险因素。影像学研究发现精神分裂症患者髓鞘形成不足、少突胶质细胞缺乏、白质广泛受损，并有学者认为这可能是SZ患者认知受损的基础，与长期预后密切相关。少突胶质细胞起源于少突胶质细胞祖细胞(oligodendrocyte progenitor cells，OPC)，其生理作用主要是在轴突周围形成髓鞘，调节传导速度，保持轴突的完整[22-23]。有实验通过非SUR选择性KATP通道激活剂二氮嗪处理少突胶质细胞后测定细胞DNA含量，发现细胞DNA含量升高、胞内钙水平降低；相反，在培养基中加入SUR2选择性KATP通道阻滞剂甲苯磺丁酰胺会引起细胞内钙迅速升高。上述实验结果表明ABCC9编码的SUR2蛋白参与的KATP通道的激活不仅促进少突胶质前体细胞增殖、髓鞘的发育，还可保护神经，减少其在氧化应激时钙超载带来的损害[24]。此外，尚有报道发现KATP通道与神经胶质瘤[25]、宫颈癌[26]、肝癌[28]等多种肿瘤细胞增殖相关。KATP通道开放剂可增加癌细胞的增殖，而KATP通道阻断剂可减弱细胞增殖。阻断的K+通道使膜电位超极化，减少了Ca2+的内流，而钙作为激活剂参与了细胞生长和有丝分裂等许多细胞信号转导途径，这可能是KATP通道亚型异常表达诱导肿瘤生长的部分原因[27]。除了参与调控细胞的增殖，XIA等[28]在实验中发现SUR非选择性KATP通道阻滞剂格列本脲通过增加Ca2+内流抑制了辐射诱导的血管内皮细胞凋亡。SUR2作为KATP通道的调节亚基，共同参与了KATP通道调控的神经细胞增殖、分化、髓鞘发育、凋亡的神经发育过程，在精神分裂症发生发展过程中发挥着重要的作用。

4.2 SUR2蛋白参与调节神经递质的释放 由于对胰岛素分泌的调控作用，目前磺酰脲受体阻滞剂(如格列本脲)已被广泛用于糖尿病的治疗。目前大多数文献支持神经细胞的KATP通道在调控神经递质中发挥的重要作用。特别是分布于突触线粒体的SUR2蛋白，含SUR2蛋白的KATP通道的兴奋性影响线粒体对突触囊泡的控制，进而影响神经末梢递质的释放[29]。

4.2.1 调节多巴胺(dopamine，DA)释放 越来越多的证据表明，影响精神分裂症发展的所有危险因素似乎都是通过促进DA失调而起作用的[30]。纹状体DA过多可导致人对不重要的想法和事件的重视，这可能是精神病症状发展的基础，临床表现为认知障碍和阴性症状。ZHU等[31]不仅证实了含SUR2的KATP通道存在于小鼠黑质纹状体DA能末稍，还发现KATP通道调节DA的基础释放以及诱发的释放。MILTON等[32]也在海龟身上发现了含SUR2蛋白KATP通道调节纹状体中的DA释放。进一步地，TANAKA等[33]通过活体脑微透析技术在大鼠纹状体中注入两种SUR2选择性KATP通道开放剂尼可地尔和克罗卡林后发现细胞外DA浓度与注入的KATP通道开放剂浓度呈剂量依赖性降低，并能显著阻断舒必利诱导的纹状体DA水平的升高；这些结果提示纹状体含SUR2蛋白的KATP通道的激活抑制了DA释放。PATEL等[34]发现SUR2选择性KATP通道激活剂克罗卡林可抑制单脉冲诱发的DA释放。含SUR2蛋白通道的激活对DA的调节效应不一，可能与局部神经细胞的功能状态相关。

4.2.2 调节谷氨酸(glutamate，Glu)释放 如前所述，由ABCC9基因编码的SUR2蛋白是KATP通道的重要组成部分，而KATP通道激活调节突触前膜谷氨酸释放对于精神分裂症的发生发展具有重要意义，因此，一旦ABCC9基因发生变异导致其所编码的SUR2蛋白变化也会对KATP通道的形成产生重要的影响，进而影响精神分裂症的症状和预后。含SUR2蛋白的KATP通道的激活对突触前膜谷氨酸释放的调节对于防止缺血性神经元损伤和癫痫发作具有重要的意义。神经元动作电位的激发和产生依赖于多种离子门控通道的功能，其中，电压门控K+通道的开放是导致细胞重新复极化的主要因素。K+外流可抑制钙离子的内流，从而减少谷氨酸盐的大量释放。由于能量不足，细胞内ATP水平的降低通过与SUR2的相互作用激活了KATP通道，激活的KATP道阻止了神经元膜电位的去极化，进而可能对神经元产生保护作用。因此，KATP通道的激活可以保护神经元免受缺氧和癫痫等代谢应激的影响[35]。

4.2.3 调节γ-氨基丁酸(GABA)的释放 GABA是大脑中主要的抑制性神经递质，来自动物模型和死后研究的数据表明，精神分裂症与脑GABA功能障碍有关。黑质是大脑一个高磺酰脲结合性的区域，其广泛分布的KATP通道可被高葡萄糖浓度和抗糖尿病的磺酰脲类灭活，并被ATP耗竭和缺氧激活。当含SUR2蛋白的KATP通道被抑制时导致激活GABA释放；而KATP通道激活时导致抑制GABA释放。提示含SUR2蛋白的KATP通道可能参与大脑对高血糖和低血糖(糖尿病)和局部缺血或缺氧的反应[36]。CHAN等[37]将不同的注射剂显微注射到大鼠腹侧下丘脑(VMH)后测定GABA含量，发现二氮嗪导致VMH GABA含量下降两倍，而格列苯脲提高VMH GABA含量达57%。表明VMH中的KATP通道可通过改变该区域内GABA的释放。

5 结语

神经精神疾病临床表现复杂多样，发病机制亦不尽相同，其中钾离子通道的作用越来越受到研究者的重视。ABCC9基因编码的SUR2蛋白作为KATP通道的调节亚基，参与KATP通道将细胞代谢状态与兴奋性耦联，在调节神经细胞兴奋性、神经递质的释放、神经保护等方面有着重要的作用。但目前对含SUR2蛋白的KATP通道中的很多功能和生物学机制还不明确，尚需进一步研究。