JAK-STAT信号通路及其抑制剂在扁平苔藓的研究进展

赵亚坤 索盼盼 陈雪 苗国英

摘要：Janus激酶信号转导和转录激活因子（JAK-STAT）信号通路在扁平苔藓（Lichen planus;LP）免疫学通路中起着重要作用，阻断JAK-STAT信号通路的药物近年来JAK-STAT信号通路的药物在皮肤病中应用广泛。近期已有经典的JAK抑制剂托法替尼已逐步应用到LP治疗的临床试验中，并取得较好的疗效。尚无JAK-STAT信号通路其他抑制作用的因子在治疗LP的报道。本文对近期JAK-STAT信号通路及依法替尼在LP的研究进行综述。

关键词： 扁平苔藓;Janus激酶类;STAT转录因子类;JAK/STAT抑制剂

【中图分类号】G306             【文献标识码】A             【文章编号】2107-2306（2021）13--02

扁平苔藓（Lichen planus;LP）是一种临床上比较常见的累及皮肤黏膜的瘙痒性慢性炎症性疾病， 病因尚未完全明确， 可能是由遗传、感染、药物、自身免疫、慢性病灶、精神神经、内分泌与代谢障碍等相互作用导致的，临床亚型繁多，常见的有线状、环状、肥厚性、萎缩性、色素性、光线性、毛囊性、大疱性、类天疱疮样、甲扁平苔癣及黏膜扁平苔癣等[1]。LP的分子发病机制尚不完全清楚，目前有研究用体外方法证明了T细胞介导的抗角质形成细胞由IFN-g激活了角质形成细胞中的JAK-STAT途径，JAK-STAT信号通路在免疫学通路中起放大效应和相互连接的作用，影响LP的发生和发展。信号转导与转录激活因子1（STAT1）是一种新型的具有双功能的信号分子，参与了IFN-γ的信号转导过程，Th1型细胞分化依赖于并列信号转导。IFN-γ的信号转导有多种通路，其中JAK-STAT是核心通路，该通路能够将细胞膜表面的信号迅速带到细胞核中，指导基因转录和翻译[2] 。JAK-STAT抑制剂通过阻断JAK磷酸化、STAT磷酸化和核转位过程有效阻断信号通路的转导，起到缓解LP的作用。

目前JAK-STAT通路抑制剂种类很多，包括经典的抑制剂如托法替尼、鲁索利替尼等，有衍生出具有抑制作用的因子如杜普立尤单抗等。这些JAK-STAT信号通路抑制剂和抑制因子为LP的治疗提供了新的方向。JAK抑制剂可以口服或局部使用，是一种很有前途的新药。本文综述了JAK-STAT信号通路在LP患者中的作用以及托法替尼作用的潜在疗效。虽然JAK抑制剂在LP患者中的使用以前没有报道，但托法替尼用于治疗毛发及口腔扁平苔藓取得了良好疗效，这为JAK抑制剂的研究提供了有力的依据。

1  JAK-STAT信号通路概述

在哺乳动物中，JAK-STAT家族由4个JAK成员（JAK1、JAK2、JAK3和TYK2）和7个STAT成员（STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6）组成[3]。JAK-STAT信号通路是多种细胞因子的经典信号传导途径，主要由 JAK、STAT 蛋白和 JAK相关受体组成。JAK-STAT信号通路将信息从细胞外化学信号传递到细胞核，从而导致DNA转录。值得注意的是，某一种JAK家族成员可参与多种细胞因子信号转导过程，某一种细胞因子信号通路亦可激活多种JAK家族成员，然而细胞因子对其所激活的STAT分子却具有一定选择性[4]细胞因子结合对应受体，激活JAK形成二聚体后募集相应STAT分子，使其磷酸化。活化的 STAT易位至细胞核内，与靶基因上的特定 DNA序列结合后诱导或抑制相关基因转录[5]，从而参与多种疾病的发病。

2  JAK-STAT信号通路的功能及对LP的作用

JAK-STAT信号转导通路是应激反应通路，主要参加细胞的增殖、分化、迁移等生物学过程。该通路对造血、免疫发育、乳腺发育、泌乳及脂肪生成等过程至关重要。对JAK-STAT通路的研究揭示了信号通路异常或延迟带来的生理和病理学后果，经常导致炎性和致瘤性疾病等。因此，针对JAK-STAT 信号通路的靶向治疗是当前研究的热点。

目前针对该通路的治疗的途径是由SoCs（Suppressors of cytokine signaling）蛋白作为JAK-STAT 通路的负反馈调节因子，它可以发挥像抗体样的作用与 STAT（转录激活因子）分子的SH2结构域特异性结合。当JAKs被细胞因子激活后，SOCS 蛋白可以直接结合到磷酸化的JAKs和受体从而使通路关闭，产生经典的反馈回路。同时JAKs激酶（包括JAK1、JAK2、TYK2和JAK3）是一类非常重要的药物靶点。

扁平苔藓是一种特发性疾病，其分子发病机制尚不完全清楚，目前研究表明是一种T细胞介导的自身免疫性疾病。JAK-STAT依赖性细胞因子如IFN-g被认为在疾病发病机制中起作用。事实上，最近用体外方法证明了T细胞导向的抗角质形成细胞由于IFN-g激活了角质形成细胞中的JAK-STAT途径。

有研究者发现LP患者中角质形成细胞STAT1的激活，还有研究者发现ELP（食管扁平苔藓）患者的淋巴细胞产生过量的IFN-g，ELP患者体内活化STAT1染色水平略高于LP，在浸润淋巴细胞中也观察到显著的STAT1激活[6]。因此JAK-STAT信号通路的激活可能诱发或增强扁平苔藓的发生及发展。

3  JAK抑制剂及在LP的临床应用

3.1  JAK抑制劑的作用机制

JAK-STAT途径能完成许多细胞因子从细胞膜到细胞核之间的信号传递，是一种重要的细胞内信号传导通路。细胞因子与Ⅰ/Ⅱ型细胞因子受体特异性结合后，激活细胞内JAK蛋白，使STAT蛋白磷酸化，STAT 蛋白形成二聚体转运到细胞核中，与靶基因启动子结合后影响特定基因的表达[7]。目前已发现 JAK-STAT途径能完成50多种细胞因子的信号传导，如抗炎细胞因子、促炎细胞因子（IL-6、IL-12、IL-23、TNF-α）和造血细胞生长因子（促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、促血小板生成素）等[8]。每个细胞因子受体能激活特定的JAK家族组合来发挥生物学效应。细胞因子与JAK家族的不同组合对JAK抑制剂的开发和应用有重要的影响。抑制特定的JAK家族可能会导致多种细胞因子级联的阻断，这解释JAK抑制剂的疗效和副作用。

3.2  JAK抑制剂的分类及应用

第一代JAK抑制剂有托法替尼、鲁索利替尼、巴瑞克替尼和奥拉替尼。 托法替尼、鲁索利替尼和巴瑞克替尼被FAD 批准用于治疗人类疾病。托法替尼是JAK1/3抑制剂，已被批准治疗难治性银屑病性关节炎、中度至度活动性难治性类风湿性关节炎和中度至重度活动性溃疡性结肠炎。鲁索利替尼是JAK1/2抑制剂，被批准用于治疗真性红细胞增多症、骨髓纤维化和难治性移植物抗宿主病。巴瑞克替尼属于JAK1/2抑制剂，现被批准用于治疗中度至重度活动性难治性类风湿性关节炎[9]。

第二代JAK抑制剂包括地塞诺替尼、培非替尼、费格替尼、非德拉替尼、莫美罗替尼、列斯塔尔替尼、甘多替尼、帕西替尼等[10]。目前正在研发具有更高选择性和安全性的JAK抑制剂。

2012年，托法替尼由美国食品药品监督管理局（FAD）批准，是第一种在人体内研究的用于治疗自身免疫性疾病的 JAK 抑制剂[11-12]。一项纳入3例难治性中重度LP患者的开放性临床试验中，对接受试验者使用托法替尼治疗，托法替尼5mg，每日2次，所有3名患者均有显著改善。在本项研究中心对在接受托法替尼治疗的3名患者中观察到的角质形成细胞STAT1激活水平与本分析中包括的其他患者的活检水平相当[6]。这些数据说明了JAK抑制剂在治疗LP/ELP方面的前景。JAK抑制剂在LP/ELP的功效可能包括抑制角质形成细胞和淋巴细胞中的JAK-STAT信号传导。有限的数据表明，需要持续治疗来维持治疗效果。当前已经有试验研究数据支撑JAK抑制剂在LP患者中的疗效的强有力的理论基础和临床证据，有必要进行更大规模临床研究。

4  小结

近年来，针对JAK-STAT信号通路的抑制/阻断是多种免疫性皮肤治疗的研究热点，目前已经证实LP是一种T细胞介导免疫性皮肤病，新发现的对LP有效的治疗药物和因子几乎都被实验证实与JAK-STAT信号通路的阻断作用相关，这也从侧面证明，在LP的免疫学机制中JAK-STAT信号通路发挥了重要作用。JAK抑制剂可靶向抑制阻断细胞内JAK-STAT信号传导，抑制免疫细胞激活和T细胞介导的炎症性疾病，有个例应用托法替尼治疗中重度LP患者中疗效显著，但目前临床研究样本量小且局限，仅是一种抑制剂，需要广大研究者进一步深入探索。JAK-STAT信号传导对 LP的调控层次，通过对该信号调节位点及其下游细胞因子的分析研究，从而开发出种类更多、效果更强、治疗更全面的JAK抑制剂用于LP的治疗。目前需开展大量多中心随机对照临床试验，JAK抑制剂要应用在LP的临床诊疗中还需要长期的临床研究，同时需要评估JAK-STAT信号通路抑制剂在各种类型LP中的安全性和有效性。

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作者簡介：赵亚坤，1990年4月生人，女，汉族，河北 定州，医学硕士 ，医师，研究方向：皮肤性病学