平均血小板体积与卵巢癌预后的相关性分析

杨 焕， 周 臣， 陆晓媛

（徐州医科大学附属医院妇产科，江苏 徐州 221002）

卵巢癌是最常见的妇科生殖肿瘤之一，发病率随年龄增长而增加，2015年全球统计数据显示，每年约有240 000名女性被诊断患有卵巢癌，其中死亡病例约150 000例，死亡率高达63%[1]。肿瘤分期、初次手术后残存灶的大小及病理类型等均为影响卵巢癌预后的重要因素。有研究结果表明，慢性炎症能够促进肿瘤的浸润和转移[2]，炎症的发生与循环细胞因子和趋化因子的系统性变化密切相关。平均血小板体积（mean platelet volume，MPV）也是常用的炎症指标，其评估肿瘤预后的价值已引起人们的关注[3]。低水平MPV与胃癌、肺癌、肾细胞癌和浸润性膀胱癌的不良预后有关[4-7]，但其与卵巢癌预后的相关性我国尚未见报道。本研究通过对170例卵巢癌患者的临床资料进行回顾性分析，探讨MPV与卵巢癌预后的相关性。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选取2011年1月—2014年1月在徐州医科大学附属医院接受手术治疗的卵巢癌患者170例，以术后常规病理结果为金标准，其中浆液性囊腺癌86例、黏液性囊腺癌45例、子宫内膜样癌24例、其他病理类型15例，2014年国际妇产科联盟（Federation of Obstetrics and Gynecology，FIGO）分期Ⅰ期15例、Ⅱ期27例、Ⅲ期97例、Ⅳ期31例。患者年龄（55.3±8.6）岁，均为初诊且之前未接受手术以及放、化疗等相关治疗。排除标准：患有其他恶性肿瘤；患高血压、糖尿病等慢性病；肝肾功能异常；贫血、行铁剂治疗和近3个月有输血史；患自身免疫性疾病；静脉血栓形成超过6个月；处于疾病的急性炎症期。中位随访时间为40个月，其中有103例（60.6%）患者在随访期间死亡。本研究经徐州医科大学附属医院伦理委员会审核通过并备案。

1.2 研究方法

抽取所有患者入院后空腹静脉血3 mL，置于乙二胺四乙酸（ethylene diamine tetraacetic acid，EDTA）抗凝管中，采用Unicel DxH800全自动血液分析仪（美国Beckman公司）检测血红蛋白（hemoglobin，Hb）、白细胞（white blood cell，WBC）计数、血小板（platelet ，PLT）计数等参数。

1.3 统计学方法

采用SPSS 25.0软件对数据进行统计分析，符合正态分布的计量资料采用±s表示，2个组间比较采用t检验。计数资料采用例（率）表示，组间比较采用χ2检验，等级资料的组间比较采用秩和检验。采用Kaplan-Meier生存分析和Cox回归分析对不同MPV水平卵巢癌患者的5年总体生存时间（overall survival，OS）进行比较。通过受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评估MPV预测5年OS的最佳临界值，采用曲线下面积（area under curve，AUC）评估MPV对5年OS的诊断能力。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 MPV最佳临界值

ROC曲线分析结果显示，MPV为9.7 fL时诊断价值最大，敏感性为79.7%、特异性为71.0%、约登指数为0.507、AUC为0.816、95%可信区间（confidence interval，CI）为0.752～0.879（图1）。根据MPV最佳临界值将患者分为MPV≥9.7 fL组（117例）和MPV＜9.7 fL组（53例）。

图1 MPV最诊断效能ROC曲线

2.2 2个组卵巢癌患者基本特征比较

对卵巢癌患者的基本特征进行比较发现，Hb、WBC计数和PLT计数在MPV≥9.7 fL组和MPV＜9.7 fL组患者之间差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.3 2个组卵巢癌患者的临床病理特征比较

采用Kaplan-Meier生存分析对MPV≥9.7 fL组和MPV＜9.7 fL组卵巢癌患者的5年OS进行比较，结果显示MPV水平与卵巢癌2014年FIGO分期相关，差异有统计学意义（P＜0.001）；M P V水平与卵巢癌组织学类型无相关性（P＞0.05）。见表2。

表1 不同MPV水平卵巢癌患者的基线特征 ±s

表1 不同MPV水平卵巢癌患者的基线特征 ±s

注：BMI为体质量指数（body mass index）

组别 例数 年龄/岁 BMI/（kg/m2） Hb/（g/L） WBC计数/（×109/L） PLT计数/（×109/L）MPV≥9.7 fL组 117 54.6±8.2 23.8±2.3 127.5±10.8 5.8±2.1 278.2±53.6 MPV＜9.7fL组 53 57.1±9.3 24.2±2.0 116.0±14.5 6.1±2.1 231.7±62.5 t值 0.872 0.685 12.379 7.362 13.056 P值 0.452 0.506 0.005 0.027 0.004

表2 不同MPV水平卵巢癌患者的临床病理特征比较 例（%）

2.4 卵巢癌患者5年OS分析

采用Cox回归分析对MPV≥9.7 fL组和MPV＜9.7 fL组卵巢癌患者的5年OS进行比较，结果显示MPV≥9.7fL组患者的5年OS（44.4%）高于MPV＜9.7fL组（28.3%），差异有统计学意义（P＜0.001）。见图2。

2.5 单因素、多因素生存分析

将卵巢癌患者手术日期至患者由于各种原因死亡日期或者末次随访日期定义为生存时间，进行单因素Cox回归分析。统计患者年龄（≥55岁与＜55岁）、BMI（≥24 kg/m2与＜24 kg/m2）、Hb（＜120 g/L与≥120 g/L）、WBC计数（≥6×109/L与＜6×109/L）、PLT计数（＜250×109/L与≥250×109/L）、MPV（＜9.7 fL与≥9.7 fL）及2014年FIGO分期（Ⅲ+Ⅳ期与Ⅰ+Ⅱ期），然后将单因素分析中有统计学意义（P＜0.05）的变量纳入多因素Cox回归模型中，结果显示Hb、PLT计数、MPV和2014年FIGO分期是卵巢癌患者5年OS的独立影响因素（P＜0.05）。MPV＜9.7fL组患者5年OS风险比（hazard ratio，HR）为1.845（P=0.015）。见表3和表4。

表3 卵巢癌患者单因素生存分析

表4 卵巢癌患者多因素生存分析

3 讨论

有研究结果表明，PLT参与了肿瘤疾病的发展和转移，能够使肿瘤细胞不被宿主免疫系统识别，并使之与内皮表面的黏附蛋白结合[8]。PLT参与这些过程与其计数和形态改变有关。在凝血反应期间，由于PLT消耗增加，计数可能会减少，而促炎性细胞因子刺激巨核细胞可能导致PLT产生和释放显著增加。在某些疾病中，PLT参数会出现特定变化，因此可以用于这些疾病的临床诊断标记。

本研究结果显示，MPV水平与卵巢癌患者5年OS相关，MPV＜9.7 fL的患者5年OS明显短于MPV≥9.7 fL的患者（P＜0.01），提示MPV是卵巢癌患者预后不良的独立影响因素。目前，MPV与卵巢癌患者5年OS相关性的分子机制尚未被完全阐明，炎症可能是造成这种关联的原因。PLT通过多种机制协调复杂的血管生成反应，包括细胞直接接触、促血管生成蛋白在肿瘤微环境中局部释放，以及远处细胞在肿瘤微环境中募集[9]。MPV是PLT活化的早期标志物，活化的PLT释放分泌因子，促进微环境中趋化因子、蛋白水解酶和微粒的产生，从而促进肿瘤细胞的侵袭[10]。

骨髓细胞（包括巨核细胞）的异常调节可能导致MPV水平改变。巨核细胞成熟和PLT生成可以通过白细胞介素6、粒细胞集落刺激因子和巨噬细胞集落刺激因子等细胞因子进行调节[11]。有研究结果显示，白细胞介素6可以通过调节细胞凋亡、存活、增殖、血管生成、转移和代谢来促进肿瘤形成[12]，白细胞介素6水平升高在几乎所有类型的肿瘤微环境中起主要细胞因子的作用[13]，此外，癌细胞中的粒细胞集落刺激因子和巨噬细胞集落刺激因子可能会刺激肿瘤中的巨核细胞和PLT生成[14]。MPV降低可能是由PLT参与癌细胞的血管生成、迁移和侵袭所致。此外，癌症并发炎性疾病可能导致PLT消耗增加，从而使MPV降低[2]。

综上所述，本研究证实MPV与卵巢癌存在独立相关性。同时，MPV作为一种高质量、低成本的指标，是未来临床上评估卵巢癌预后的潜在生物标志物。

本研究尚存不足之处：首先，这是一项单中心回顾性研究，样本量有限；其次，MPV与卵巢癌患者预后的潜在机制仍不清楚，后续应对此进行进一步研究；最后，这是一项初步探索性研究。因此，后续需要进行多中心、大样本研究来验证此结论。