地西他滨联合CHG方案治疗老年急性髓系白血病的疗效及安全性分析

洪攀，傅佳萍，封蔚莹，傅雷华

（绍兴市人民医院 血液科，浙江 绍兴 312000）

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）是一种起源于造血干细胞恶性克隆性疾病，具有异质性、恶性程度高等特点。老年患者发病率约为0.0175%，且随着年龄增长，发病率逐步上升[1]。大部分老年患者由于体能状况不佳，免疫功能低下，往往不能耐受大剂量化疗，更无法进行造血干细胞移植，因此，找到一种低毒、高效联合化疗方案治疗老年AML 非常必要。2012年起绍兴市人民医院采用地西他滨联合CHG 方案（重组人粒细胞集落刺激因子+高三尖杉酯+阿糖胞苷）治疗年龄≥60 岁AML 患者，取得良好疗效。本研究对其进行回顾性分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2012年1月—2019年4月该院住院的初治老年AML 患者53 例，所有患者均经骨髓检查MICM分型，依据2008 WHO 标准进行诊断及分型[2]。年龄60 ～76 岁，中位年龄66 岁。主管医师依据患者病情及意愿分为地西他滨+CHG 组（观察组）和去甲氧柔红霉素联合阿糖胞苷组（对照组）。观察组28 例，对照组25 例。AML 患者临床特征见表1。

表1 两组临床特征的比较

1.2 两组化疗方案

观察组：地西他滨20 mg/（m2·d）×5 d，第4 天起序贯CHG 方案——阿糖胞苷（Ara-c）20 mg/（m2·d），分2 次，12 h/次，皮下注射14 d；高三尖杉酯1 mg/（m2·d）静脉滴注7 ～14 d；重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF） 300 μg/d 皮下注射，化疗前1 天起，共15 d。对照组：去甲氧柔红霉素6 ～10 mg/（m2·d）×3 d，Ara-c 100 mg/（m2·d）×7 d。如患者诱导后达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR），则继续予原方案巩固1 ～2疗程后据病情调整治疗方案。观察组以地西他滨单用或联合化疗为主，对照组以HAA（高三尖杉酯，Ara-c，阿柔比星）、MA（米托蒽醌，Ara-c）、CAG（Ara-c，阿柔比星，G-CSF）等方案交替，直至病情进展。

1.3 疗效评价

疗效标准依据国际工作组2003年提出的AML 疗效标准[3]，不良反应评价参照2006年美国国立癌症研究院不良事件术语标准3.0 版（CTCAE V3.0）[4]。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 17.0 统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较采用t检验，计数资料以构成比或率（%）表示，比较采用χ2检验，Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，比较用Log-rankχ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效及生存期比较

第一疗程后观察组CR 14 例，PR 4 例，有效率（CR+PR）64.3%，对照组CR 12 例，PR 3 例，有效率60.0%；第二疗程后观察组CR 18 例，PR 3 例，有效率75.0%，对照组CR 14 例，PR 2 例，有效率64.0%，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。两组无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.2 两组血液学不良反应及血制品输注情况比较

两组患者第一疗程化疗后，粒细胞缺乏时间、PLT＜20×109/L 时间、红细胞输注量、血小板输注量比较，差异有统计学意义（P＜0.05），观察组粒细胞缺乏时间短，PLT＜20×109/L 的时间短，红细胞和血小板输注量少。见表3。

2.3 两组非血液学不良反应

两组患者均出现不同程度感染、出血、胃肠道反应、肝功能损害等不良反应，两组3～4级感染、1～2级胃肠道反应发生比较，差异有统计学意义（P＜0.05）（见表4）。进一步分析显示，观察组影像学证实的肺部感染发生率为28.6%（8/28），肺部真菌感染发生率为10.7%（3/28），对照组肺部感染发生率为56.0%（14/25），肺部真菌感染发生率为24.0%（6/25），两组肺部感染发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），观察组具有较低的感染发生率。

2.4 生存分析

对两组患者生存进行分析，结果显示，对照组与观察组PFS 及OS 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见图1、2。

表2 两组患者治疗后效果及生存期评估

表3 两组患者第一疗程治疗后血细胞减少持续时间及血制品输注情况比较 （±s）

表3 两组患者第一疗程治疗后血细胞减少持续时间及血制品输注情况比较 （±s）

组别 n 粒细胞缺乏时间/d PLT＜20×109/L 时间/d 红细胞输注量/u 血小板输注量/u观察组 28 11.4±3.3 8.4±3.5 4.2±2.3 34.8±12.4对照组 25 14.8±3.4 11.0±3.8 6.16±2.9 49.6±19.9 t 值 3.683 2.524 2.759 3.226 P 值 0.001 0.015 0.008 0.003

表4 两组患者第一疗程化疗后非血液学不良反应比较 例（%）

图1 两组PFS 比较

图2 两组OS 比较

3 讨论

随着人口老龄化，临床上老年急性白血病越来越常见，与成人白血病比较，老年白血病患者往往有前驱血细胞减少、病态造血史，常伴有染色体异常，难以耐受大剂量化疗。传统诱导化疗方案骨髓抑制严重，化疗后并发症较多，同时，化疗疗效欠佳，复发率和病死率高[5]。因此，对老年AML，希望能够找到一种低毒高效的化疗方案降低化疗风险，提高疗效。

DNA 甲基化是目前得到广泛认可的一种表观遗传学改变，通过基因修饰影响基因表达，继而导致细胞分化及凋亡。过度的DNA 甲基化，可使抑癌基因失活及原癌基因激活，继而导致部分细胞分化成熟失控，最终导致肿瘤的发生。对AML 患者的研究发现，患者体内存在高度DNA 甲基化，这可能是疾病发生发展的基础[6]，因此，去甲基化有可能成为AML 患者治疗的重要手段。地西他滨是一种胞嘧啶类似物，能特异性抑制DNA 甲基转移酶，使其活性丧失，改善DNA过度甲基化状态，恢复正常基因表达，抑癌基因再次被激活，最终起到抗肿瘤效应[7]。与传统诱导化疗方案相比，化疗毒性低，耐受性好，适合年龄偏大、合并症较多的老年AML 患者。一项Meta 分析显示[8]，对于老年AML 患者，实施地西他滨治疗方案患者的有效率高于小剂量Ara-c 化疗方案（CR：2.60，95% CI：1.64，4.14；ORR：4.88，95% CI：1.98，12.04），同时也高于CAG 方案（CR：2.53，95% CI：1.98，3.23；ORR：2.89，95% CI：2.24，3.73）。但地西他滨单药化疗，化疗强度较弱，适合骨髓增生异常综合征或肿瘤负荷较少的AML 患者，对肿瘤负荷较高的AML 患者，往往难以起到快速减少肿瘤负荷，短期内诱导缓解的效果。

高三尖杉酯碱是一种从三尖杉属植物中提取的生物碱，具有抗白血病细胞效应[9]，其作用机制有2点：①通过干扰氨基酰-tRNA 与核糖体60S 亚基结合，抑制白血病细胞相关蛋白质的合成，②通过上调凋亡蛋白表达直接促使肿瘤细胞凋亡[10]。在临床实际工作中，高三尖杉酯为基础的化疗方案治疗AML 已取得非常良好的疗效，并得到广泛认可[11]。本研究采用CHG 方案对初发AML 患者进行诱导缓解治疗，该方案与传统“3+7”化疗方案比较，通过G-CSF 刺激粒细胞快速成熟，增加肿瘤细胞对药物的敏感性，具有诱导分化及细胞毒作用，骨髓抑制程度轻，化疗耐受性尚可。XIE 等[12]对2 314 例患者进行大样本Meta 分析，结果表明，对初治AML 患者，CHG 治疗组的CR 率高于强化化疗组，同时，CHG 方案化疗后患者耐受性良好，早期病死率为2%，4 级骨髓抑制发生率为52%，感染发生率为50%，与强化化疗组相比，早期病死率与重度骨髓抑制发生率均下降。本研究在CHG 化疗前采用地西他滨作前驱治疗，地西他滨既可通过去甲基化治疗AML，也可加强Ara-c 等化疗药物细胞毒性，增加其疗效[13]。本研究结果显示，第2 疗程后观察组CR 率为64.3%，有效率为75.0%，疗效等同于甚至略优于对照组，与李坤等[14]研究相似，其研究CR 率为56.67%，有效率为83.33%，同时通过对多药耐药基因1（MDR1）表达量的检测发现，地西他滨能抑制MDR1 基因高表达，克服MDR1 基因介导的耐药，提高疗效。本研究结果显示，与对照组相比，观察组粒细胞缺乏时间短、PLT ＜ 20×109/L时间短，而在赵建治等[15]的研究中，化疗后粒细胞缺乏时间相对更短，为（9.6±7.4）d，PLT ＜ 20×109/L时间与本研究相似，为（8.1±7.8）d。相对较短的化疗后低细胞期，能有效减少红细胞、血小板的输注，节约宝贵的血液资源。本研究化疗后3 ～4 级感染、肺部感染发生率两组差异有统计学意义，这表明较短的低细胞期更有利于老年AML 患者化疗之后的强化及巩固，改善患者生活质量。另一方面，观察组PFS与对照组类似，由于并发症减少，OS 时间得到相对延长，但本研究由于样本量偏少，部分患者观察时间较长，未取得有统计学意义数据。

综上所述，地西他滨联合CHG 方案治疗老年AML 疗效确切，骨髓骨髓抑制程度轻，不良反应相对少，患者耐受性优于传统方案。