星状神经节阻滞对重症急性胰腺炎患者肺损伤的影响*

王磊，原娜，周莹，贾丽群，李媛丽，乔志飞，李福龙

（河北北方学院附属第一医院 重症医学科，河北 张家口 075000）

急性重症胰腺炎（severe acute pancreatitis, SAP）是急性凶险腹部疾病的一种，以多器官衰竭和高致死率为特征[1]。其中，急性肺损伤（acute lung injury, ALI）是SAP 主要并发症，约20%的SAP 合并ALI 会发展为系统性呼吸反应综合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS），成为SAP 患者死亡的主要原因[2]。据研究，大量中心粒细胞在肺内聚集不仅促进反应氧化因子（reactive oxygen species, ROS）的产生，而且增加促炎因子的释放[3-4]，是造成ALI 的病理特征。如何加强抑制炎症反应引起临床医师的广泛关注。

据报道，压力、炎症等可干扰交感神经（sympathetic nervous systems, SNS）和副交感神经（parasympathetic nervous systems, PNS）的平衡，影响自主神经系统（autonomic nervous system, ANS）的内稳态[5]。抑制SNS 过度兴奋或调节PNS 兴奋在调节ANS 平衡中起着关键作用，可改善SAP 的炎症反应[6]。近年来，星状神经节阻滞（stellate ganglion block,SGB）的广泛应用，不仅可改善ANS 内环境，增强PNS 兴奋，而且可作用于胆碱能抗炎通路抑制炎症反应[7-8]。但其在SAP 患者肺损伤中的保护作用不太清楚。本研究通过观察炎症介质的变化，探讨SGB 在肺损伤中的作用，以期为临床治疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年6月—2018年12月河北北方学院附属第一医院重症医学科（ICU）住院的SAP 患者34 例。纳入标准：①符合SAP 诊断标准（2014 版）[9]；②初次确诊；③急性生理与慢性健康评分（APACHE Ⅱ）＞8 分。排除标准：既往肺部感染，心脏、肺部、肾脏及凝血功能障碍，恶性肿瘤疾病，治疗过程中出现皮下气肿、肺大泡、肺气肿，中枢神经系统疾病。随机分为SGB 组和常规治疗组（对照组）。SGB 组15 例，男性9 例，女性6 例；年龄29 ～67 岁，中位年龄56 岁；序贯器官衰竭评分（SOFA）：（7.33±1.11） 分；APACHE Ⅱ评分：（15.40±1.64）分；心率（HR）：（102.33±16.91）次/min；平均动脉压（MBP）：（59.80±11.75）mmHg。对照组19 例，男性11 例，女性8 例；年龄25 ～71 岁，中位年龄54 岁；SOFA 评分：（6.89±1.49）分；APACHE Ⅱ评分：（15.37±1.67）分；HR:（104.42±18.67） 次/min；MBP：（60.47±8.32）mmHg。两组一般资料比较无统计学意义，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，所有研究对象家属均签署知情同意书。

1.2 超声引导下SGB

床旁超声采用EDGE 便携式彩色超声诊断系统（美国索诺声公司，型号：M-Turbo）。探头方向与颈部矢状面成45°，超声引导下针尖刺到C6横突基部，回抽无血、脑脊液或气体后缓慢注入2%利多卡因4 ml、0.75%布比卡因1.5 ml 及生理盐水2.5 ml，每次注射后出现Horner 综合征，即上睑下垂，瞳孔缩小，眼球内陷及同侧眼裂变小等，此时可判断SGB 成功[10]。双侧交替进行，1 次/d。SGB 组在常规治疗的基础上行超声引导下SGB。对照组予重症监护，禁食、水，胃肠减压，抑酸，抑制胰腺外分泌，补充有效血容量，维持水电解质及酸碱平衡，抗炎，镇痛，营养支持等常规治疗。

1.3 方法及试剂

所有研究对象入院给予呼吸机辅助呼吸，置入中心静脉导管留取入院0 h（T0）、第3 天（SGB 治疗后2 d，T1）、第7 天（SGB 治疗后6 d，T2）和第15 天（SGB治疗后14 d，T3）的血标本，检测白细胞（WBC）、C反应蛋白（CRP）和炎症介质指标如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-10（IL-10）的水平。检测治疗前后肺水指数（采用B 线测量方法）、氧合指数及统计治疗后ICU 住院时间、呼吸机拔管时间。人源性TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10 试剂盒购自美国Arigo 公司，采用全自动酶标仪VERSAmax（美国Molecular Devices 公司）及SOFT max PRO 4.3 LS 分析软件，按说明书方法操作。CRP 和WBC 检测采用Sysmex-XE5000 全自动血液分析仪（日本希森美康Sysmex 公司）及全血快速C 反应蛋白检测仪（芬兰Orion Diagnostica 公司）。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 19.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验或重复测量设计的方差分析；计数资料以例（%）表示，比较用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料的比较

治疗前SGB 组与对照组性别构成比、年龄、APACHE Ⅱ评分、SOFA 评分、HR 及平均动脉压MBP比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 两组治疗前后肺参数的比较

治疗前SGB 组与对照组患者肺水指数和氧合指数比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗2 周后SGB 组的肺水指数较对照组下降（P＜0.05），氧合指数较对照组升高（P＜0.05）。见表2。

2.3 两组患者治疗后恢复时间的比较

治疗后SGB 组的ICU 住院时间、呼吸机拔管时间较对照组缩短（P＜0.05）。见表3。

表1 两组一般资料的比较

表2 两组治疗前后肺水指数、氧合指数的比较 （±s）

表2 两组治疗前后肺水指数、氧合指数的比较 （±s）

肺水指数/（ml/kg） 氧合指数/（mmHg）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后SGB 组 15 12.06±1.62 9.73±1.03 177.33±19.57 319.27±12.95对照组 19 12.52±2.39 11.10±2.28 172.58±18.38 296.05±14.83 t 值 0.637 2.335 0.728 2.724 P 值 0.529 0.027 0.472 0.010组别 n

表3 两组患者治疗后恢复时间的比较 （d，±s）

表3 两组患者治疗后恢复时间的比较 （d，±s）

组别 n ICU 住院时间 呼吸机拔管时间SGB 组 15 15.13±1.36 9.87±1.30对照组 19 16.63±1.71 11.42±2.29 t 值 2.776 2.490 P 值 0.009 0.019

2.4 两组患者IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-10、WBC 和CRP 的比较

两组患者在不同时间点IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-10、WBC 和CRP 比较，采用重复测量设计的方差分析，结果：①不同时间点的IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-10、WBC 和CRP 均有差异（F=522.504、174.913、161.927、245.246、145.717、926.620，均P=0.000）；②两组患者IL-6、TNF-α、IL-1β、CRP 和IL-10有差异（F=21.087、19.024、130.313、310.927 和9.645，均P=0.000）；进一步两两比较，IL-6、TNF-α、IL-1β、CRP 和IL-10 在T2、T3时有差异（P＜0.05）；③两组患者TNF-α、IL-1β、IL-10、WBC、CRP变化趋势有差异（F=5.251、3.473、3.278、2.906 和87.023，P=0.000、0.007、0.012、0.025 和0.000），其中，TNF-α、IL-1β、CRP 的变化在T2有差异（P＜0.05），IL-10、WBC 的变化在T3有差异（P＜0.05）。见表4～9和图1。

表4 两组患者IL-6 的比较 （pg/ml，±s）

表4 两组患者IL-6 的比较 （pg/ml，±s）

组别 n T0 T1 T2 T3 SGB 组 15 411.27±24.14 350.93±19.72 259.80±48.98 137.00±25.38对照组 19 400.05±19.39 380.74±47.82 296.37±29.14 154.00±17.27

表5 两组患者TNF-α 的比较 （pg/ml，±s）

表5 两组患者TNF-α 的比较 （pg/ml，±s）

组别 n T0 T1 T2 T3 SGB 组 15 511.53±22.77 372.00±33.81 324.73±65.32 280.00±50.83对照组 19 502.42±23.87 434.74±31.32 391.84±43.34 319.42±45.38

表6 两组患者IL-1β 的比较 （pg/ml，±s）

表6 两组患者IL-1β 的比较 （pg/ml，±s）

组别 n T0 T1 T2 T3 SGB 组 15 4.06±0.16 3.49±0.37 2.87±0.45 2.24±0.22对照组 19 4.02±0.17 3.74±0.23 3.45±0.36 2.66±0.35

表7 两组患者IL-10 的比较 （pg/ml，±s）

表7 两组患者IL-10 的比较 （pg/ml，±s）

组别 n T0 T1 T2 T3 SGB 组 15 1.33±0.11 1.58±0.17 1.84±0.15 2.28±0.19对照组 19 1.27±0.12 1.61±0.14 1.99±0.14 2.51±0.29

表8 两组患者WBC 的比较 （×109/L，±s）

表8 两组患者WBC 的比较 （×109/L，±s）

组别 n T0 T1 T2 T3 SGB 组 15 16.13±1.88 13.13±1.46 9.73±1.03 6.92±1.22对照组 19 16.32±1.45 13.00±1.20 11.00±1.67 8.37±1.16

表9 两组患者CRP 的比较 （mg/L，±s）

表9 两组患者CRP 的比较 （mg/L，±s）

组别 n T0 T1 T2 T3 SGB 组 15 87.20±4.49 74.20±7.14 52.87±3.62 17.87±2.47对照组 19 88.74±3.40 78.05±4.49 63.42±3.15 22.32±3.74

图1 IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-10 和WBC、CRP 的变化趋势

3 讨论

据报道，许多疾病包括炎症、创伤等可诱发SNS高反应，导致去甲肾上腺素和肾上腺素的持续释放，后者引起肺血管收缩和毛细血管高渗透，减少肺表面活性物质的作用，进一步减缓肺动脉的重塑和促进肺动脉高压的形成[11]。另一方面，随着肺泡损伤的扩散，SAP 相关的ALI 的早期阶段可见大量的I 型肺炎坏死细胞和感染细胞[12]。有研究发现，SGB 的应用可抑制交感的过度兴奋，稳定交感与副交感的平衡，减轻肺血管收缩和毛细血管外渗[13]。DONG 等[14]研究认为肺毛细胞血管内皮细胞与肺泡上皮细胞屏障通透性增强，肺泡与肺间质内积聚大量的液体，可导致血管外肺水增加。而血管外肺水指数是一个定量反映ALI 造成的毛细血管损害程度的指标[15]。本研究在入院时发现患者的肺水指数达到12 ml/kg，说明患者肺水肿比较严重，提示肺毛细血管通透性增加，损伤较重，随着治疗时间的延长，肺水指数逐渐减少，肺血管通透性较前略改善，特别是加入SGB 治疗的情况下，较常规对症处理肺水指数下降更明显，再次验证SGB 技术可协助减轻肺毛细血管外渗，促进肺毛细血管损伤的恢复。原因为：①急性胰腺炎诱发的腹膜炎引起患者疼痛感，引发交感神经兴奋，诱发神经性肺水肿；②SGB 在抑制交感神经过度激活时，降低体内去甲肾上腺素浓度和减轻压力反射性敏感，改善肺循环，减轻肺水肿。随着肺毛细胞血管的修复，氧合能力逐渐恢复，因此本研究发现治疗后氧合指数比入院时明显上升，SGB 协助治疗后更明显。研究认为肺内血管还有丰富的交感神经纤维，在家兔ALI 时交感神经兴奋诱发肺血管收缩及肺血管内皮细胞损伤产生一氧化氮，刺激α1-去甲肾上腺素受体升高，加重血管收缩，氧合功能下降[16]。研究报道，肺水指数和氧合指数是可以作为SAP 合并ALI 预后的风险因子[17]，由于两者是一个动态变化过程，当肺水指数差值＞2.3 ml/kg 时预测更准确，住院时间明显缩短[18]。本研究SGB 组患者呼吸机拔管时间短于对照组，其中SGB 组中肺水指数差值＞2.3 ml/kg，且住院时间短于对照组。说明SGB 的应用，能通过协助减轻肺部毛细血管通透性和改善氧合状态，促进患者恢复。

研究发现，SAP 中可见大量的炎症因子如IL-1β、IL-6 和TNF-α，这些炎症因子继续损伤组织引起器官障碍[19]。而SGB 技术不仅调节疼痛诱导的神经内分泌-免疫网络，而且可抑制早期的促炎因子，包括IL-1β、IL-6 和TNF-α、核因子-κB（nuclear factor-kappa B, NF-κB）等和增加抑炎因子如IL-10、IL-13 等的恢复[20]。本研究通过SGB 的协助治疗，发现治疗后1 周，作为炎症反应的早期指标，SGB 组TNF-α、IL-1β 较治疗前明显下降，并优于对照组。有研究认为，多种机制参与炎症损伤，包括SAP 早期分泌的胰蛋白酶原激活肽触发的免疫细胞表面的坏死相关分子肽、JAK2/STAT3 通路的激活等[21-22]。本研究也发现经过对症处理后抑炎因子IL-10 较前升高，SGB 协助治疗后升高更明显，说明增加IL-10 的分泌可减轻肺微血管内皮细胞的损伤，改善第三间隙液体量的增加，减轻通透性，促进SAP 合并ALI 患者的恢复[23]。除炎症指标，本研究发现CRP 和WBC 可作为SAP 合并ALI 治疗的监测指标，在治疗有效的情况下，两组患者的CRP 和WBC 均较入院前明显下降，而SGB 协助处理后CRP 和WBC 下降更明显，CRP 尤其明显。提示CRP 作为急性时相蛋白，比WBC 反映感染状态早，具有极高的敏感性[24]。但是SGB 对两者的影响晚于对炎症因子的作用，可能与SGB 通过神经节调节免疫细胞、内皮细胞、表皮细胞和纤维母细胞分泌炎症因子，使其减轻对组织的损伤，而WBC 是人体抵御细菌和病毒的先天免疫细胞，对SGB 的反应较慢[25-26]。当然本研究有一定的局限性，样本量少，没有随访转出ICU 的患者和死亡情况，SGB 的确切疗效仍需进一步验证。

综上所述，SGB 的应用可减少TNF-α、IL-1β的释放，增加IL-10 的分泌，促进CRP 和WBC 的恢复，改善肺水指数和氧合指数，从而缩短SAP 合并ALI患者的呼吸机拔管时间，加速其肺感染状态的恢复。SGB 有可能削弱急性肺损伤的炎症反应，而利于改善肺损伤。