维生素D 与子痫前期发病的相关性研究进展

苑程鲲 鲁彩霞

黑龙江中医药大学附属第一医院产科，黑龙江哈尔滨 150040

子痫前期，妊娠期高血压疾病的一类，又称先兆子痫。子痫前期是引起孕产妇死亡的四大病因之一，对子代亦产生不良影响[1]。子痫前期的病理机制主要与异常滋养细胞入侵，胎盘灌注下降，螺旋动脉重铸受损，内皮功能受损，氧化应激和母体炎症反应过度有关[2]。充足的维生素D 水平对于孕期母儿健康发挥重要作用。25 羟维生素D[25（OH）D]是维生素D 在体内的主要储存形式，反映了体内维生素D 的真实水平。

1 妊娠女性维生素D 缺乏现状

维生素D 缺乏人群较多，孕妇高达40%，哺乳期缺乏也很常见[3]。地域、饮食和生活方式会影响维生素D 的水平，超重和肥胖对妊娠期维生素D 缺乏有严重影响，且年龄>35 岁妊娠女性，其血清25（OH）-D 水平更低[4]。母体维生素D 水平低下与胎儿先天性心脏缺陷、流产、妊娠糖尿病和围产期抑郁的发病率升高有关[5-7]。孕早期低水平血清25（OH）D 可能与整个孕期总胆固醇和低密度脂蛋白显著变化有关[8]，增加患高血压疾病的风险[9]。

2 维生素D 与子痫前期发病机制

维生素D 在维持妊娠过程中起到关键作用，维生素D 的缺乏易引起子痫前期等妊娠并发症。65.6%的子痫前期妇女血清25（OH）D 低于50.0 nmol/L，子痫前期患病风险比25（OH）D 高于50 nmol/L 人群增加65%。meta 分析显示，低水平25（OH）D 使子痫前期风险显著增加62%，维生素D 可作为高危妊娠的生物标志物之一[10]。子痫前期女性中促血管生成因子和抗血管生成因子失衡，维生素D 可以影响血管生成的过程[11]。目前研究关于维生素D 与子痫前期发病的关系主要从以下几个方面阐述：

2.1 维生素D 与氧化应激

维生素D 能抑制炎症，降低细胞氧化应激的作用，是控制全身炎症、氧化应激和线粒体功能的关键物质之一。维生素D 充足时，可降调细胞内氧化应激相关的活动。血清25（OH）D 浓度低于最佳水平可损害线粒体功能，增强氧化应激和全身炎症。维生素D缺乏（＜30 ng/mL）会增加与肥胖、糖尿病、妊娠并发症和全身性炎症疾病等与氧化应激有关疾病的风险，也会增加全因死亡率[12]。

2.2 维生素D 与免疫调节

维生素D 作为免疫调节剂，可增加子痫前期妇女胎盘中白细胞介素（interleukin，IL）-10 的水平，抑制胎盘细胞因子水平。1，25（OH）2D3能够抑制CD4+，CD25-、IL-17 水平[13]。妊娠期高血压女性IL-6，IL-10均显著低于正常妊娠女性，而在子痫前期、子痫女性并不是这样[14]，可能由于IL-6 既是促炎因子，又是抗炎因子[15]，调节血管生成及内皮功能[16]。然而妊娠期高血压女性IL-13 水平降低，而在子痫前期女性中升高[17]。在子痫前期和子痫女性IL-8、IL-10 显著升高，而重度子痫前期女性中更高[18]。出现不同的研究结果，可能由于妊娠周数不同，IL-10 可通过抑制IL-1、IL-6、IL-12、肿瘤坏死因子（TNF-α）及趋化因子来抑制机体过度炎症反应，起到保护作用[19]。Wei 等[20]研究结果显示，妊娠女性血清维生素水平下降（＜50 nmol/L）与胎盘生长因子水平下降密切相关，从而认为维生素D 缺乏可引起内皮功能损伤，诱发子痫前期。

2.3 维生素D 与血压调节

维生素D 与血压、肾素-血管紧张素系统（reninangiotensin systurm，RAS）有关，SAS 在血压调节方面有非常重要的作用。维生素D 代谢产物通过维生素D受体通路能够抑制肾素基因转录[21]、降低血管紧张素受体自身抗体水平，从而调节血压[22]。维生素D 缺乏已被证实可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，诱发内皮功能障碍，导致高血压[23]。补充维生素D 可通过改善内皮功能，降低子痫前期女性血压[24]。低维生素D 水平引起血压升高，对于普通人群补充维生素D，并不能降低血压[25]。Bärebring 等[26]研究显示，随著妊娠进展，血清皮质醇水平逐渐升高。在孕早、晚期，25（OH）D、皮质醇水平与血压均呈正相关，它们可能通过不同的途径影响血压。最新的一篇荟萃分析[27]表明，补充钙和维生素D 可显著降低舒张压，对收缩压没有明显影响。

2.4 维生素D 与表观遗传效应

在维生素D 有或无的不同情况下，人类白细胞抗原群基因编码亦不同[28]。最佳维生素D 状态对于免疫细胞表观遗传过程是必不可少的[29]，维生素D 个性化补充能更好地支持免疫细胞的表观遗传编码。核因子（NF）-κB 增强氧化应激、细胞炎症和损伤的反应，维生素D 可抑制与NF-κB 相关的转录通路[30]，补充骨化三醇（维生素D 代谢物）可抑制NF-κB 水平[31]。维生素D 结合蛋白GC 基因编码包含两种单核苷酸多态性（rs4588 和rs7041），这两种多态性与高血压、心脏病等预后有关。妊娠期间，这些单核苷酸多态性会影响机体维生素D 的代谢，从而导致高血压疾病。一篇关于600 名南非地区的子痫前期妇女GC 基因单核苷酸多态性研究，结果显示子痫前期孕妇的rs7041和rs4588 基因出现频率高[32]。

2.5 维生素D 与维生素D 受体、钙平衡

维生素D 通过调节胎盘发育、胎盘内钙转运，发挥免疫调节作用来维持妊娠[33]。维生素D 通过细胞核受体发挥细胞代谢作用，直接参与钙稳态平衡，调节免疫系统、血压和胰岛素分泌等。维生素D 缺乏增加了细胞氧化损伤，引起脂质过氧化和蛋白质氧化[34]。线粒体功能失调减少了细胞内Ca2+缓冲能力，导致细胞内Ca2+水平增加，产生细胞毒性，导致慢性疾病的发生[35]。维生素D 缺乏会影响母亲和胎儿的钙平衡，血清钙水平的降低可导致子痫前期女性血压升高，使子痫前期发病风险增加8.5 倍[36]。

3 维生素D 补充

维生素D 在维持妊娠过程中起到关键作用。妊娠早期25（OH）D 的缺乏与子痫前期发生没有明显的关系，但妊娠晚期补充维生素D，明显降低子痫前期发病风险[37]。妊娠6～12 周开始每日补充维生素D 4000 IU，其机体25（OH）D 水平明显升高，发生子痫前期、胎儿宫内生长受限的概率明显降低[38]。维生素D每日补充2000 IU，可增强T 淋巴细胞免疫功能，预防机体过度炎症的不良反应[39]。2019 年的一项meta 分析显示，补充维生素D 对预防子痫前期非常有益，有助于预防子痫前期，在很大程度上与补充孕周无关[40]。联合服用维生素D 和钙剂似乎并没有带来额外的好处，钙需要每日服用，且剂量大，可能增加孕妇心血管疾病风险[41]。最近的WHO 和ACOG 指南建议[42-43]，在妊娠前缺乏维生素D 时，应开始联合补充钙剂，尽管后者可能是预防子痫前期的首选。2019 年Cochrane研究结果显示在孕期补充601 IU/d 或更多的维生素D 可能对子痫前期风险的影响很小或没有影响。补充4000 IU/d 或更多的维生素D 似乎并没有降低子痫前期、妊娠期糖尿等发病风险。认为妊娠期补充维生素D 很可能降低妊娠期糖尿病的发病风险，但对子痫前期、早产和低出生体重似乎没有影响[44]。

综上所述，维生素D 与子痫前期发病密切相关，其发病机制主要集中在氧化应激、免疫、血压调节及表观遗传学等方面。维生素D 补充可改善妊娠期合并症及不良妊娠结局，能够降低子痫前期发病风险。今后需要开展高质量的临床研究来证实维生素D 补充对子痫前期的益处，补充维生素D 可能成为预防子痫前期行之有效的干预策略。