外阴色素减退性疾病的研究进展

关心怡 赵春梅

广东省妇幼保健院妇科，广东广州 510000

外阴色素减退性疾病是一组女性外阴皮肤和粘膜组织发生色素改变和变性的常见慢性瘙痒性皮肤疾病，主要包括外阴慢性单纯性苔藓（vulvar chronic simple lichen，LSC）、外阴硬化性苔藓（vulvar lichen sclerosus，LS）、扁平苔藓等[1]。其主要临床特征为外阴瘙痒、疼痛、灼热和性交困难等，常见皮肤呈苔藓样变，治疗方法有药物治疗，如强效皮质类固醇乳膏、钙调神经磷酸酶抑制剂（inhibitors of calcineurin，CIs）、类维生素a 药物等；物理治疗包括激光治疗、光动力疗法、超声治疗等；另外药物治疗无效、有恶化倾向者还可以选择手术治疗[2]。外阴色素减退性疾病是外阴恶性鳞状细胞瘤的危险因素，其发生恶变的风险为2%～6%，最新的研究表明，可以通过早期的干预来预防以上临床症状的进一步发展，甚至可以通过后期干预阻止癌症的发生，因此，这类患者需要接受长期的治疗、观察[3]。本文现对外阴色素减退性疾病的研究进展作一综述。

1 临床症状及体征

LS 常见表现为外阴瘙痒、疼痛、灼热和性交困难，未经积极治疗最终可能导致阴唇萎缩、小阴唇消失、阴蒂掩埋、便秘、排便疼痛、尿路阻塞、皮肤皲裂引起的出血和其他功能障碍等[1]。瘙痒是LSC 的主要症状[4]。

典型的体征可见苔藓样变，包括但不局限于以下表现：象牙白色丘疹样或黄色花斑样；皮肤增厚、色素增加；水肿；毛细血管扩张；皮肤皲裂、溃疡；侵蚀性变化；红斑等[3]。LS 的症状分布多变，典型表现是症状围绕外阴、会阴和肛周皮肤分布，但它亦能影响大、小阴唇和阴道口的肛周区域、阴蒂和其内表面，LS 很少侵犯阴道本身，偶于子宫脱垂时见阴道壁出现鳞状化生[2-3]。

2 流行病学

临床上经组织学证实的LS 的发生率约为1.7%，其中39%的患者临床上无症状，因此临床上LS 的患病率可能会被低估[5]。LS 的发病率呈双峰分布，分别是青春期和成年中后期，另外女性的发病率是男性的10 倍，最常见的是在50～60 岁的女性中，而男性则多发生在30～50 岁[4-7]。

3 病因

目前，临床上该类疾病的病因不明，可能与免疫、性激素、基因表达等方面相关[8]。据介绍，人类白细胞抗原Ⅱ类抗原DQ7 与LS 的发病机制相关，研究发现LS 患者经常感染自身免疫性疾病，如Ⅰ型糖尿病、甲状腺疾病和白化病等[2]。雌激素在LS 患者的病因中亦可能发挥重要的作用，尤其是对于青春期前和绝经后的女性患者[5]。

相关家族和双胞胎的研究已经显示出LS 的遗传易感性，携带HLA-A*11、-B*15 或-DRB1*12 基因型的女性同时发生LS 和LSC 的风险较正常人高，另外，LS 的主要易感基因还包括HLA-B*13，同样，对于LSC，HLA-B*35 为其主要易感基因[8-9]。

在生殖器LS 和LS 相关的外阴恶性鳞状细胞瘤中均已报道了TP53 基因（TP53）、K-RAS 基因（KRAS）、P16 基因和死亡关联蛋白激酶1（death-associated protein kinase 1，DAPK1）等基因的超甲基化，研究显示，LS 与异常的5-羟甲基化和异柠檬酸脱氢酶表达的改变有关[10]。

有研究指出，LSC 相关实验过程中表现出环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）免疫阳性反应，考虑可能是慢性炎症刺激所致，COX-2 的表达可能与细胞凋亡和增殖之间的不平衡相关[11]。

另外，亦发现外阴组织微循环紊乱引起的变性，可能在外阴非肿瘤性上皮性疾病的发病机制中起重要作用，微循环障碍可引起继发性炎症，其通过释放炎症介质、刺激神经末梢从而引起外阴瘙痒[12]。

4 病理变化

外阴色素减退性疾病的病理变化与其皮肤微血管的改变相关，毛细血管计数减少可引起上皮缺氧，并减少酪氨酸酶的活性，从而影响黑色素的合成，导致局部皮肤色素减退[13]。

LS 的特点是淋巴细胞反应，组织学上表现为表皮萎缩、角化过度、滤泡堵塞、基底层退变、淋巴细胞浸润上方真皮乳头处透明质膜下的胶原[8，14]。LSC 以上皮增生和角蛋白层角化过度为主要特征[11]。

5 治疗

根据LS 的免疫学病因，临床上建议使用高效糖皮质类固醇激素，推荐0.05%超强效皮质类固醇丙酸氯倍他索（clobetasol propionate，CP）作为一线治疗方法，另外，0.1%强效皮质类固醇糠酸莫米松（mometosone furoate，MMF）目前亦广泛运用于临床上，局部CIs、润肤剂、类维生素A 以及光动力疗法已被证明是一线治疗的替代选择，手术仅限于伴有恶性肿瘤的患者[2，15]。由于LS 会影响性功能，因此建议为患者提供心理咨询[9]。

5.1 药物治疗

5.1.1 超强力皮质类固醇乳膏 超强力糖皮质激素，如CP，在LS 治疗中被反复证明是有效和安全的，是LS首选的治疗方案[9]。皮质类固醇可通过引起表皮萎缩、减少炎症和抑制局部免疫反应来缓解症状，从而达到治疗LSC 的目的[11，16-17]。另外，相关的临床研究建议，可使用保湿霜或维生素E 作为应用类固醇类药膏的后续辅助方法，保湿霜的应用可加速水脂膜的正常化，有助于保留水分并保持皮肤的自然柔软性[18-19]。

5.1.2 CIs CIs 是一种免疫调节剂，可阻断T 淋巴细胞释放炎性细胞因子，外用CIs（如他克莫司或吡美莫司）可作为治疗LS 的二线用药，1%吡美莫司乳膏可抑制抗原特异性或非特异性刺激后T 细胞的增殖，且不抑制角质形成细胞合成胶原，因此不会导致皮肤的萎缩[20]。

5.1.3 类维生素a 药物 类维生素a 是正常皮肤生长发育所必需的物质，可促进正常表皮细胞的增殖和改变终末分化，被认为是表皮生长的调节剂和分化的监督者[21]。维甲酸类药物已被临床证明是治疗LS 和LSC的有效药物，单次局部应用4 d 可刺激角质形成、细胞增殖，并增加表皮细胞层数和表皮厚度[21，22，23]。

5.1.4 牛油果和大豆提取物 牛油果和大豆提取物（avocado and soybean extracts，ASE）具有抗炎、抗纤维化、润肤的作用，可能对轻度至中度的LS 有效，相关经验表明，它可以在局部皮质类固醇治疗后维持LS症状的缓解[24]。

5.1.5 其他药物 一项随机对照试验中提出，2%的黄体酮和2%的睾酮在治疗LS 时并不比石蜡软膏更有效，且治疗效果明显低于0.05%的氯倍他索[25-26]。另外，局部应用雌激素治疗LS 的效果亦不理想，其只能减少绝经后妇女的低雌激素性皮肤萎缩[27]。

抗组胺和抗炎化合物草酰胺组与安慰剂组进行对照研究，发现草酰胺组比安慰剂有更好的止痒作用，但对其他临床症状却无明显改善[9]。

感染因素的相关致病性已被发现，因此抗生素亦可运用到该类疾病的治疗中，但研究发现其实际使用率较低[9]。

5.2 超声治疗

超声疗法可以改善微血管和神经末梢的功能，可以加速组织重建，改善局部组织的微循环和营养障碍，此外，它亦可以减少神经末梢的刺激，缓解阴部瘙痒症状，初步临床结果表明，超声治疗不仅可以治愈难治性外阴瘙痒，而且能恢复皮肤的弹性、形状和外观[13，28]。

5.3 5-氨基酚酸光动力疗法

研究表明，5-氨基酚酸光动力疗法（5-aminolevulinic acid photodynamic therapy，PDT）可通过光化学作用产生细胞毒性活性氧，杀灭增殖细胞，诱导局部T 淋巴细胞凋亡，它还可以促进局部皮肤微循环以改善皮肤病变，恢复皮肤弹性，从而促进皮肤重塑[4]。相关临床实验发现，PDT 治疗LS 的治愈率可达87.25%，治疗过程中能达到美容效果[29]。PDT 最常用的化合物是带有红光（630～635 nm）和绿光（495～570 nm）的5-氨基乙酰丙酸[14，30]。

5.4 激光治疗

CO2激光（FxCO2）在治疗阴道萎缩方面已显示出积极的临床结果，并已被建议用于LS 的治疗中，这种激光的波长为10 600 nm，可以在软组织表面产生微烧蚀效应，脉冲光束可以保护组织免受过高温度的损伤，相关研究发现，经激光治疗，外阴LS 患者的症状和体征均有明显的改善[14]。

5.5 脂肪源性干细胞注射和自体富血小板血浆

最近的研究表明，脂肪源性干细胞（adipose-derived stem cells，ADSCs）具有血管生成特性，并能发挥一定的免疫调节作用，包括对胶原反应性T 细胞的抑制作用，以及通过抑制体内炎症反应来恢复免疫耐受的能力，可以减少患者典型的疼痛和烧灼感[31]。

自体富血小板血浆（Platelet-rich plasma，PRP）包含血小板和释放生长因子，其被认为可以减少炎症反应、促进间充质细胞增殖、修复组织和生成血管，有研究发现，CP 与PRP 治疗之间最重要的区别是PRP 治疗后有上皮细胞的恢复和皮肤的改善，PRP 可使LS病变完全再生，从而改善患者的生活质量[32]。

5.6 经皮电神经刺激

电刺激可以通过促进细胞增殖，减少胶原蛋白原纤维的凝固以及调节巨噬细胞的活动，将损伤处皮肤从愈合或瘢痕状态转换到再生阶段[33]。国外相关研究提出，经皮电神经刺激（transcutaneous electrical nerve stimulation，TENS）可明显改善扁平苔藓患者的瘙痒症状、生活质量及降低疼痛评分，且治疗过程中具有安全性及耐受性[34]。

5.7 外科治疗

外阴手术仅限于严重的阴道口狭窄、 尿潴留、阴唇粘连、经药物治疗后无效或者局部恶性化的患者[26]，手术治疗后易致正常皮肤出现瘢痕硬化[35]，且有报道，手术后的复发率可高达50%[25]。

6 随访

对于外阴色素减退性疾病患者的随访暂时没有统一的意见，在初步诊断和接受治疗后，建议随访3～6 个月以评估治疗反应[8]。对于有明显症状、局部皮肤出现异常变化或有癌症病史的妇女，应在专科进行长期随访，对于皮质类固醇治疗无效的患者，建议通过活检确诊以排除不良病变[2]。

7 小结

目前外阴色素减退性疾病的发病机制尚未明确，其发生发展受多种因素影响，免疫因子、遗传基因、微循环障碍等亦可能参与到其中。CP 和MMF 可以作为其一线治疗方案，替代治疗方案包括CIs、类维生素a药物、ASE、超声、PDT、激光、注射ADSCs 和PRP 等，手术治疗限于有恶化倾向或药物治疗无效者。外阴色素减退性疾病需长期观察，规范治疗。