CYP4F2 基因多态性对维吾尔族心脏瓣膜置换术后华法林维持剂量的影响探讨

麦路德木·麦麦吐逊 阿米尔·依马木

（喀什地区第一人民医院 新疆 喀什 844000）

心脏机械瓣膜置换术后易发生血栓和栓塞事件，必须接受终身抗凝治疗。华法林是最常用的口服抗凝药物，是当今世界人工瓣膜置换术后首选抗凝药物[1]。然而华法林的致命弱点是剂量方面存在广泛的个体差异[2]，这使得难以确定最佳负荷和维持剂量从而导致出血或栓塞事件的发生。除了食物、体重、年龄、依从性、联合用药物及一些基础疾病干扰外，越来越多的证据表明其具有很强的遗传因素造成个体剂量差异。华法林受细胞色素CYP 代谢酶的影响，国内外多项研究[3-5]表明，华法林的代谢过程中CYP2C9，VKORC1 和CYP4F2 等多种基因发挥重要作用，以往维吾尔族华法林稳定剂量与CYP2C9 和VKORC1 基因相关性研究较多[6,7]，因此，本研究以 CYP4F2 基因为主要研究对象，观察CYP4F2（rs2108622）基因突变情况，分析CYP4F2 基因型对维吾尔族瓣膜置换华法林维持剂量的影响。

1.资料与方法

1.1 一般资料

选取喀什地区第一人民医院2017 年2 月—2019 年11 月收治的104 例机械瓣膜置换术的维吾尔族患者，患者术后口服华法林（进口）抗凝治疗，首剂量3.0mg/d，本组男58 例（55.76%）， 女46 例（44.23%），年龄18 ～70（44.26±25.74）岁；出院后定期复查INR（国际标准化比值），并根据INR 值调整华法林给药量，至INR 达标（1.8 ～2.5）。

病例纳入标准：（1）机械瓣膜置换术后的维吾尔族；（2）终身服用华法林；（3）年龄≥18 岁, 男女均可；（4）知情同意，自愿参加本研究。排除标准：（1）血液系统疾病，心、肝、肾功能严重不全者；（2）凝血功能障碍者；（3）服药及检测INR 依从性不好者。

1.1.2随访 定期电话及门诊随访；内容包括患者生存情况、饮食情况、INR值、华法林用量、服药依从情况及不良反应等信息。

1.2 药品

华法林（芬兰奥立安公司）

1.3 检测CYP4F2（rs2108622）的基因型

入选患者取外周静脉血2mL，乙二胺四乙酸二钠抗凝，利用外周血提取试剂盒提取样本DNA（天根生化科技有限公司,货号：DP348），CYP4F2（rs2108622）基因多态性采用飞行时间质谱议SNP 分型检测。TYPER 软件分析实验结果，获得基因分型数据。

1.4 统计学分析

应用SPSS26.0 统计软件进行统计学处理，数据先进行正态性检验。计量资料采用（±s）表示，不同基因型华法林剂量比较采用t 检验，P ＜0.05 差异有统计学意义。

2.结果

2.1 纳入患者临床基线特征

共纳入104 例患者，男性58 例，女性46 例。患者一般临床信息及华法林日均稳定剂量见表1。

表1 瓣膜置换术后维吾尔族患者临床资料

2.2 CYP4F2 rs2108622 基因型频率和临床资料

纳入的104 例患者CYP4F2（rs2108622）基因突变频率符合HandyWeinbeng 平衡定律检验（P ＞0.05），提示本研究收集样本的代表性良好。纳入研究的患者服用的华法林稳定剂量从0.25mg ～9mg 不等，个体剂量差异可达几十倍。

表2 患者CYP4F2（rs2108622）基因型及等位基因频和患者临床资料

结果显示，本研究纳入104 名瓣膜置换维吾尔族患者术后都口服华法林抗凝治疗，不同CYP4F2 基因型患者各基线特征间差异无统计学意义（P ＞0.05）。在达到治疗窗的患者中，携带CC（野生纯合子）型患者平均日剂量（3.335±1.53）mg，而TT（突变纯合子）型患者平均日给药剂量为（4.2±2.1）mg，携带CC 型患者比日给药剂量明显少于携带CT 或TT 者，这说明，在CC 型患者其他患者易产生过度抗凝。因此，为了减少出血风险，携带CYP4F2（rs2108622）CC 基因型患者起始剂量需要小剂量开始。

3.讨论

华法林作为香豆素类口服抗凝药，备抗栓及抗凝活性，心脏瓣膜置换术后普遍使用。与华法林使用相关的挑战在于其低治疗指数和个体间维持剂量需求的巨大差异。国内外研究阐明CYP4F2 对华法林的药理机制由CYP4F2（rs2108622）编码的蛋白酶，辅助VKORC1 蛋白，主要作用于催化维生素K 的代谢，减少维生素K 在肝细胞内的贮存[8]，而不同基因型对维生素K1 代谢活性不同，其中CC 型代谢活性最高，TT 型最低，CT 型介于两者之间[9,10]。本研究针对南疆地区维吾尔族人群的CYP4F29（rs2108622）基因多态性对华法林剂量的影响进行探讨，结果提示CYP4F2 变异体可能会使个体倾向于增加华法林需求量，也证实CYP4F2（rs2108622）基因型不同，华法林平均稳定剂量有显著性差异。综上所述，为了减少栓塞事件的发生，使用华法林之前可以检测基因，参考基因多态性指导患者的个体化剂量有利于提高华法林安全性用药。