降钙素原在尿源性脓毒症诊疗中的应用进展

袁伟博，王永刚

(吉林大学中日联谊医院 泌尿外科，吉林 长春130033)

尿源性脓毒症是指因泌尿生殖道感染导致的脓毒症，20%-30%的脓毒症患者为尿源性脓毒症，是泌尿外科临床中较常见的危急重症[1]。其中78%的尿源性脓毒症患者是因尿路梗阻所致，病因多为尿路结石及泌尿系肿瘤[2]。脓毒症是一种因宿主对感染发生复杂炎性反应所导致的器官功能障碍，可迅速发展为脓毒性休克，病死率极高[3]，因此早期诊断脓毒症并及时给予治疗尤为重要。近年来，降钙素原(PCT)作为新兴的炎症指标已广泛应用于临床，尤其是在尿源性脓毒症的诊断及治疗中。随着该方向研究的不断进展及相关知识的更新，本文就此方面予以综述。

1 PCT概述

PCT是一种由116个氨基酸组成的内源性多肽，分子量为13 000，是降钙素的前体之一[4]。正常健康机体中PCT仅由甲状腺滤泡旁细胞分泌及合成，血清PCT水平基线极低，约0.033 ng/mL，常规条件下难以检测[4]。然而肠、肺等甲状腺外神经内分泌组织细胞也被证实能够在微生物毒素及促炎介质(如肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6等)作用下合成及分泌大量PCT，也正是这种降钙素的来源提供了真正的临床应用价值[5]。在全身性细菌感染时，甲状腺外神经内分泌组织大量释放PCT，PCT水平急剧升高，可增加至基线水平数万倍[4]。细菌感染早期，血清PCT可在2-4 h被测出，6-12 h达到高峰，持续24-48 h[6]。PCT的半衰期约为24 h，且与肾功能无关[7]。如今，PCT在临床中已广泛应用于多种感染性相关疾病的早期诊断、病情评估等，此外PCT在指导非感染性疾病的诊断和预后中也具有一定鉴别能力，如终末期肾病，充血性心力衰竭等[8]。同时PCT在临床中的应用也存在着一定的局限性，在严重的创伤或术后，PCT具有非感染性原因升高的可能，临床中还需结合其他指标及临床症状进行鉴别诊断[9]。

2 PCT在尿源性脓毒症中的应用

2018年欧洲泌尿外科协会指南更新了以“新脓毒症”定义为基准的尿源性脓毒症[10]，新的脓毒症定义尤为强调危及生命的器官及功能障碍，通常使用序贯器官衰竭评分(SOFA)诊断[3]。新的脓毒症定义更为突显了病情的危重，意味着需要更及时的早期诊断及干预治疗。PCT的及时性、高灵敏度、高特异度和有效评估病情正是临床中所期待的理想检验指标，对尿源性脓毒症独到的应用价值有着不可替代的一面。

2.1 早期诊断

尿源性脓毒症诊断及治疗的延误，会增加患者的死亡率、延长住院时间及花费等相关不良影响[11]，PCT水平及时升高是临床中抢占先机的第一步。在脓毒症中，PCT从感染发生最早2 h后即可测出[6]，且与C反应蛋白(CRP)、白细胞(WBC)计数等传统炎性指标相比具有更高的诊断阳性值[12]。在病毒感染时PCT水平很少增加，表明PCT在区分细菌性感染及非细菌性感染方面具有较高敏感性[9]，对早期及时鉴别诊断有一定价值。有回顾性研究对血培养阳性的脓毒症患者进行分析，发现PCT水平在革兰氏阴性菌感染中显著高于革兰氏阳性菌及真菌感染，以PCT为10.3 ng/mL作为诊断革兰氏阴性菌的临界值，特异性为80.2%，这也表明血清PCT水平对革兰氏阴性菌感染的尿源性脓毒症具有鉴别诊断价值[13]。此实验中还发现PCT水平在不同菌种中的确存在差异[13]，但在临床中应用价值甚微。另外，PCT的产生不依赖于白细胞本身，在中性粒细胞减少的患者中，PCT水平会因全身细菌感染而增加[14]。Mitsuhiro Tambo等[15]对61名急性肾盂肾炎合并尿路结石的患者进行回顾性研究，比较外科干预解除梗阻前测定的血清PCT水平，研究表明治疗前PCT水平升高可能预示着患者尿源性脓毒症的发展。同时有研究显示血清PCT水平的升高也是急性肾盂肾炎合并输尿管结石所致尿源性脓毒症患者进展为感染性休克的早期独立预测因子[16]。Ji Zheng等[17]进行回顾性研究分析267名经皮肾镜碎石取石术(PCNL)治疗肾结石患者术后6 h的PCT水平，发现以PCT>0.3 ng/mL作为尿源性脓毒症的临界值，敏感性为90.3%，特异性为94.3%，表明PCT水平对肾结石PCNL术后尿源性脓毒症患者的早期诊断具有较高价值。结合以上研究可看出，PCT水平对于围手术期术前及术后发生的尿源性脓毒症，均具有诊断价值。近年来大量研究将PCT水平与其他指标联合检测，发现联合检测对诊断预测的敏感性有提高。唐亚纯[18]等进行回顾性分析128例行PCNL的患者，比较术前及术后的PCT、白细胞介素-6(IL-6)及CRP水平，发现脓毒症组与非脓毒症组术后相比、两组的术后与术前相比，三项指标均明显升高，三项指标联合检测效能优于单项指标检测，表明PCT与CRP、IL-6的联合检测更有助于对尿源性脓毒症的早期诊断。随着代谢组学研究的兴起，Suruchi Singh等[19]进行回顾性研究，根据PCT水平对32例健康对照者和35例尿源性脓毒症患者的血、尿标本进行质子核磁共振分析，研究表明血清代谢谱的1H NMR联合PCT水平对尿源性脓毒症的早期诊断具有较高价值，并可准确鉴别出非尿源性脓毒症。Xin Luo等[20]通过回顾性研究分析140例有发热症状的泌尿道感染患者的PCT/白蛋白比值得出，尿源性脓毒症患者PCT/白蛋白比值水平高于非脓毒症泌尿道感染患者，PCT/白蛋白比值临界值(>0.44)的敏感度为84.62%，特异度为96.00%，PCT与白蛋白比值可作为尿源性脓毒症的独立预测因子，对非脓毒症的泌尿道感染患者的鉴别具有一定价值。此外其他研究也证实内毒素或超敏C反应蛋白与PCT联合检测的灵敏度高于单项指标检测[21-22]。有随机对照实验研究通过对227名经直肠前列腺穿刺活检的患者当天及术后第二天的PCT水平监测，发现以活检后第二天血PCT 0.095 ng/mL为临界值，对活检后尿源性脓毒症的诊断敏感度为100%，特异度为93.8%，表明PCT对经直肠前列腺穿刺活检后尿源性脓毒症的早期诊断有一定价值[23]。Hyun Kyu Ahn等[24]通过对132名急性前列腺炎所致尿源性脓毒症患者的PCT、中性粒细胞、CRP的监测及进行回顾性研究分析，发现在急性前列腺炎患者中，PCT并不是尿源性脓毒症的显著预测因子，相比中性粒细胞水平更为有价值。国内外学者对PCT早期诊断非上尿路梗阻引起尿源性脓毒症的相关研究较少，还需进一步的讨论及研究加以完善。

2.2 病情监测及指导用药

由于PCT半衰期较短，感染得以控制后水平即可迅速下降，适宜于临床中的每日监测[25]。肖跃海[26]等的回顾性研究对152例输尿管梗阻积水患者动态监测PCT、CRP、WBC等炎性指标，其中普通感染及非感染组在结石术后有出现尿源性脓毒症的患者，术后6 h PCT升高并伴随全身炎性反应，随即给予抗感染等对症治疗，24 h后PCT水平持续升高，48 h、72 h后PCT水平明显下降，病情逐渐平稳。Ji Zheng等[17]的回顾性研究中对PCNL术后尿源性脓毒症患者动态监测PCT水平，发现患者PCT水平在术后抗生素治疗后1天便开始下降，与之对比白细胞计数至第三天出现下降趋势。以上研究均表明围手术期内对PCT水平的动态监测可准确评估患者病情进展变化，有助于在感染过程早期评估抗生素治疗效果，及时调整抗生素方案。

在尿源性脓毒症中，早期控制感染源和及时经验性抗生素应用是治疗的关键，两者相辅相成[10]，因此围手术期抗生素治疗的合理应用至关重要。尿源性脓毒症的常见病菌多为大肠埃希菌、变形杆菌、肠杆菌、克雷伯杆菌等革兰氏阴性菌[2]。目前泌尿外科围手术期通常经验性选择针对革兰氏阴性菌的第三代头孢菌素、哌拉西林联合β-内酰胺酶抑制药、氟喹诺酮类药物或碳青霉烯类药物等[1]。抗生素作为在尿源性脓毒症治疗中的有力武器，是一把双刃剑，一方面挽救生命改善预后，另一方面则是确保治疗的有效性、减少抗生素暴露避免耐药性，减少抗生素副作用。欧洲泌尿外科指南建议在假定尿源性脓毒症1小时内给予经验性抗生素治疗[10]，结合PCT水平可以给临床中早期及时用药提供一种新思路。PCT在革兰氏阴性菌脓毒症显著高于革兰氏阳性菌感染的特点，也有助于临床早期诊断病原菌和优化抗生素选择[13]。2019降钙素原指导抗生素管理国际专家共识对于PCT水平<0.1 ng/mL或小于0.25 ng/mL的患者不进行建议抗生素治疗，同时根据初始PCT水平将患者分为轻、中度感染患者和重度感染患者，推荐每24-48 h进行动态PCT监测，对于轻、中度细菌感染患者推荐PCT<0.25 ng/mL或较峰值下降80%及以上，停止使用抗生素治疗，对于重度细菌感染患者则推荐PCT<0.50 ng/mL或较峰值下降80%及以上，停止使用抗生素治疗[25]。尿源性脓毒症感染病因相对复杂、病情危重，临床上还需结合临床症状与其他检验指标谨慎决定抗生素治疗时机及停药指征，欧洲泌尿外科协会指南也提出建议抗生素应用至退热或病因已控制或消除的情况下3-5天[27]。陈晓燕[28]等进行随机对照试验，对62例尿源性脓毒症患者以PCT水平≤0.25 ng/mL或降低较峰值的90%作为停药时机，结果提示PCT指导抗生素使用能显著缩短使用时间，未影响尿源性脓毒症的短期预后，未增加感染复发风险。荷兰发表的一项大量随机对照实验[29]，1575名危重患者随机分配于据PCT水平指导调整抗生素组，以PCT较峰值减少80%及以上或降至0.5 ng/mL为停药时机。研究发现，PCT指导的方案缩短了抗生素治疗的时间，并将28天的死亡率从25%降低到19.6%，但死亡率降低机制尚不清楚。周发伟等[30]采用系统评价方法，对PCT指导脓毒症患者抗生素应用进行Meta分析，共纳入文献7篇，研究病历1520例。实验组为PCT动态监测指导干预治疗，对照组为常规治疗。Meta分析结果显示PCT动态监测干预治疗下的脓毒症患者抗生素应用时间和总住院时间明显缩短，不影响总预后，而28 天死亡率及入住ICU时间无明显改善。此外有专家提出共识对于危重患者，抗生素治疗48小时后PCT的升高不能用来支持治疗升级[25]。综上，PCT水平动态监测下指导应用抗生素可显著减少抗生素药物暴露且不影响预后，但对患者死亡率的影响仍值得进一步探讨研究。

2.3 评价病情程度及预后

国内外多项研究表明PCT水平与血培养阳性概率[31]和尿源性脓毒症的严重程度相关，因此对于预后评估具有较高价值。PCT水平的升高趋势提示感染加重，降低趋势提示感染得以控制[32]，动态监测PCT水平较单次测量在评价感染患者预后中更为准确[25]。有研究发现PCT水平在尿源性脓毒症组显著低于尿源性脓毒症感染性休克组PCT水平[33]。谭乐明[34]等对70例尿源性脓毒症患者的PCT、WBC，CRP、血小板(PLT)计数、中性粒细胞百分比(N%)等多项炎性指标回顾性分析，发现降钙素原水平与尿源性脓毒症的严重程度呈正相关，降钙素原水平越高病情越重，表明PCT可较准确对病情严重程度评估，此外PCT、PLT、N%动态联合检测更有助于病情评估。Ji Zheng等[17]人对267名PCNL治疗肾结石术后PCT水平分析的回顾性研究中，也发现PCT水平在脓毒症、严重性脓毒症、感染性休克之间差异显著，当PCT诊断严重脓毒症临界值为8.19 ng/mL时，敏感性为90.6%，特异性为99.6%，PCT诊断感染性休克临界值为20.8 ng/mL，灵敏度100%，特异度95.3%，表明PCT水平在预测脓毒症分级中有一定价值。2012年降钙素原急诊临床应用专家共识组提出给予治疗后的PCT水平迅速下降提示着预后良好，然而初始PCT水平则对预后的评估价值较低，初始高值PCT水平在给予及时正确治疗，预后仍较好[32]。综上可知，PCT水平的灵活监测是评估尿源性脓毒症严重程度及预后的有力工具。

3 小结

PCT作为近年来逐渐广泛应用于临床的炎性标志物，在尿源性脓毒症中的应用贯穿始终。PCT对尿源性脓毒症的早期诊断有着较高的敏感度及特异度，在临床中是一项具有高价值的预测因子。PCT协助早期识别及治疗带来了患者的低死亡率及良好预后，PCT水平指导下的抗生素应用也为患者减少抗生素暴露时间及抗生素相关副作用。PCT与其他指标的联合应用给予临床医师诊治中的多方面考虑及更多选择。但是在外科创伤及术后患者的应用中也应注意PCT的局限性。PCT水平有着广阔的前景，期望未来的研究将更有助于PCT在尿源性脓毒症中的规范化应用。