抗血管生成联合免疫检查点抑制剂在晚期胃癌治疗中的研究进展

王钎钎 郑 松

胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，发病率位居恶性肿瘤第五位，死亡率居于第三位[1]。由于缺乏典型的临床表现及患者对症状的忽视，大多数患者在确诊时已为晚期。胃癌晚期的治疗以化疗为主。胃癌5 年生存率约30%，伴有远处转移时预后更差，接受联合化疗的晚期胃癌患者中位总生存期（OS）为7.6～11.6 个月[2]。近年来，在晚期胃癌的治疗措施上虽然已经有了不小的进步[3]，但是其预后及其生存率仍然不是很理想[4]。自2009 年ToGA 试验的成功，昭示着胃癌分子靶向药物治疗时代的到来，但随后许多关于研究靶向治疗的试验并未获得阳性结果[5]。近期，免疫治疗的兴起也成为晚期胃癌的一种重要治疗手段，基于ATTRACTION-2[6]和KEYNOTE-059[7]研究，纳武单抗（Nivolumab）和帕姆单搞（Pembrolizumab）相继用于复发或转移性胃或胃食管结合部腺癌的三线治疗[8]。2020 年的ESCO 会议上报道的CHECKMATE-649 研究，纳武利尤单抗联合化疗对比单纯化疗的OS 分别为14.4 个月和11.1 个月；在PFS 获益方面，中位PFS 分别为7.7 个月和6.0 个月。在ATTRACTION-4 中，中位随访11.6 月后分析表明，与化疗组相比，纳武利尤单抗联合化疗组无进展生存时间（PFS）显著改善，中位PFS 分别为10.45个月和8.34 个月，都昭示着胃癌免疫治疗的临床疗效。靶向或免疫单药治疗晚期胃癌的临床疗效研究虽道路曲折，但已在国内外研究取得极大进展。本文就抗血管生成联合免疫检查点抑制剂治疗晚期展开综述。

1 抗血管生成联合免疫检查点抑制剂的作用机制

抗血管生成治疗主要通过靶向血管内皮生长因子（VEGF）及其受体VEGFR 通路来实现抑制肿瘤生长的目的[9]。抗血管生成药物除了能抑制血管生成外，还可通过重构肿瘤的血管系统，降低肿瘤血管密度，从而抑制肿瘤生长，同时降低血管通透性，减少浆膜腔积液[10]。相关研究表明，肿瘤细胞通过对免疫检查点分子的异常表达从而逃避免疫系统的消除作用，实现免疫逃逸，加快肿瘤细胞生长[11]。免疫检查点抑制剂（ICIs）就是通过阻断免疫检查点的相关通路，重新激活T 细胞对肿瘤的免疫应答，从而达到抗肿瘤生成作用[12]。免疫检查点包括程序性死亡受体-1（PD-1）、程序性死亡受体-配体1（PD-L1）、细胞素性T 淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）、T 细胞免疫球蛋白粘蛋白-2（TIM-3）等[13]。在免疫治疗中，被激活的T 细胞需先渗透进入肿瘤实体组织，接触肿瘤细胞上的靶点，才能杀灭肿瘤细胞。而进入肿瘤实质组织之后，免疫细胞需对抗肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制机制[14-15]。而由于肿瘤血管的结构和功能的异常减弱了免疫效应细胞的招募，使得免疫细胞难于浸润肿瘤组织。因此，增加肿瘤细胞周围T 淋巴细胞浸润的数量是提升免疫治疗效果的关键步骤。肿瘤血管系统异常除了直接影响免疫细胞粘附和外渗外，还可通过促进肿瘤微环境（TME）介导的免疫抑制对抗肿瘤免疫治疗的有效性[15]。在肿瘤血管系统中，受损的组织灌注能力造成一个高度缺氧的TME，继而通过多种机制产生免疫抑制效应，因此，肿瘤血管正常化可以提升组织灌注和免疫细胞对肿瘤的浸润并减少TME 内的免疫抑制成分[16-17]，从而提升免疫治疗的疗效。反之，在应用ICIs 后，可以通过激活效应T 细胞、上调γ-干扰素的分泌，导致肿瘤血管正常化[18]，从而使免疫抑制的TME 极化到一个免疫支持的环境中。这反过来促进肿瘤内效应T 细胞的扩张和功能的改善，从而使更多的血管和TME 重塑，最终产生长期的肿瘤控制。其次，通过抑制血管生长，不仅可以限制肿瘤的氧气和营养物质的供给，还促进活化的T 细胞的到来[19]，阻断VEGF/VEGFR2通路不仅可以诱导抗血管作用，还能通过促进抑制性细胞的充血，增强PD-L1 的表达，为ICIs 的使用提供了基础。由此可见，ICIs 联合抗血管生成药物两者相互协同，改善TME 而进入相互增强的良性循环[20-21]。

2 抗血管生成联合免疫检查点抑制剂的临床研究

文献报道，纳武利尤单抗+雷莫芦单抗应用于46例进展期胃癌患者的Ⅰ/Ⅱ期临床研究结果，客观缓解率（ORR）为24.4%[22]。在联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼临床试验中，一线治疗无效的23 名可评估的胃癌/食管胃结合部癌（GC/EGJC）患者被纳入试验。结果提示，ORR 为17.4%，并且疾病控制率（DCR）为78.3%，在7.6 个月的中位随访期，中位PFS 为2.9 个月，中位OS 为11.4 个月。表明抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂可以通过改善肿瘤诱导的免疫抑制微环境而产生协同效应[23]。2019 年ASCO 会议上报道的REGONIVO 研究，该研究一共纳入50 例晚期胃癌或结肠癌患者，既往接受中位治疗线数为3 线，入组后接受瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗。结果显示，所有胃癌患者均为微卫星稳定型（MSS），客观缓解率（ORR）为44%;胃癌组的中位PFS 为5.6 个月，OS 中位数为12.3 个月。在该试验中少数对PD-1靶向治疗无效的胃癌（GC）患者，对瑞戈非尼加纳武单抗治疗产生了反应。这一发现支持了使用瑞戈非尼逆转免疫治疗耐药的概念。在《柳叶刀·肿瘤学》发表了临床Ⅱ期EPOC1706 试验，该研究共入组了29例复发或转移性胃癌患者，结果显示，帕博利珠单抗联合仑伐替尼在胃癌一二线治疗中，27 例MSS 患者的ORR 达到70%，疾病控制率（DCR）达100%[24]，中位PFS 为7.1 个月，虽总生存率中位数未达到（95%可信区间11.8 个月未达到），但可见小分子靶向药物联合ICIs 在微卫星稳定型胃癌（MSS-GC）中具有良好的安全性和抗肿瘤活性[25-26]。在德瓦鲁单抗联合雷莫芦单抗的临床试验中，胃癌/食管结合部（GC/GEJ）组OS 为2.6 个月和PFS 为12.4 个月，由此可见在大分子靶向药物联合ICIs 治疗晚期胃癌中也具有良好的安全性和抗肿瘤活性。

3 预测抗血管生成联合免疫检查点抑制剂治疗疗效的生物标志物

虽然目前有较多的临床研究表明ICIs 联合抗血管生成药物具有潜在的疗效获益，但联合治疗仍然存在着挑战。其中之一就是确定哪些患者可能从这种联合治疗中取得最大的获益，这就需要特异的生物标志物来筛选患者。高水平微卫生不稳定（MSIH）、人类疱疹病毒（EB）感染、PD-L1 阳性、肿瘤突变负荷（TMB）均为临床中能够显示出一定有效性的标记物，值得关注与进一步研究。目前，针对MSI-H 胃癌患者的免疫治疗均取得成功。Kim 等[27]对TMB 与胃癌免疫治疗疗效相关性进行分析，提示TMB 表达水平与疗效正相关。研究表明，PD-L1 在循环肿瘤细胞上的表达可作为PD-1 阻断后临床结果的预测因子[28-29]。常用于衡量PD-L1 表达水平的两个指标是联合阳性分数（CPS）和肿瘤细胞阳性比例分数（TPS），和TPS 相比，CPS 计算PD-L1 表达与ORR具有更高相关性。在瑞戈非尼联合纳武利尤单抗试验中，结果提示PD-L1 CPS≥1 人群的PFS 比PDL1 阴性人群中的PFS 更长。在卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼临床试验中，PD-L1 高循环肿瘤细胞（CTCs）≥20%的患者PFS 明显更长，这表示基线PD-L1 高CTC 水平可能代表一个生物标记物以确定哪些患者将受益于抗PD-1 治疗[30]；但在帕博利珠单抗联合仑伐替尼试验中，40%的PD-L1 阴性人群也存在客观反应，使得PD-L1 作为治疗疗效的生物标志物存在争议。在瑞戈非尼联合纳武利尤单抗试验中，1 例EBV 阳性GC 患者获得完全缓解（CR）；在帕博利珠单抗联合仑伐替尼试验中，1 例EBV 阳性肿瘤患者存在客观反应，但由于样本量少，这种联合疗法对这些患者的治疗效果需在更大的队列中进一步研究。在对TMB 的亚组分析中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼临床试验中，高TMB 患者对比低TMB 患者，中位PFS 为3.0 个月和2.1 个月；在帕博利珠单抗联合仑伐替尼中，高TMB 患者的客观有效率为82%，低TMB 患者为60%，但由于纳入人数少，TMB 对联合用药疗效的影响值得在更大的人群中进一步研究。但随着对TME 和肿瘤系统免疫调节的越来越深入的了解，可能会出现更多的生物标志物[24]。

4 抗血管生成联合免疫检查点抑制剂的不良反应

抗血管生成药物常见的共同不良反应如高血压、出血、蛋白尿等。ICIs 治疗晚期胃癌免疫相关最常见的不良事件有疲劳、瘙痒、皮疹、腹泻、甲状腺功能减退、食欲下降、恶心等[31]。在帕博利珠单抗联合仑伐替尼试验中，与治疗相关的最常见的3 级不良事件为高血压，蛋白尿以及血小板计数减少，大多数为可逆，且没有发生4 级及以上治疗相关的不良或死亡事件。在德瓦鲁单抗联合雷莫芦单抗的试验中，在所有队列中，联合用药的安全性与已知的个别药物的安全性相一致，有可控的副作用，其中高血压和出血事件是最常见的不良反应。帕博利珠单抗联合芦单抗单抗中，大多数严重不良事件的严重程度为3级或更低，发生严重不良事件的患者比例与之前报道的雷莫芦单抗或单药帕博利珠单抗相似或更低。在联合应用卡瑞利珠单抗和阿帕替尼临床试验中显示，联合治疗导致一些与阿帕替尼相关的不良事件或严重不良事件的发生率略有增加，包括高血压和ALT 和AST 水平的升高，但联合治疗的安全性与以前报道的成分单一疗法相似[30，32]。ICIs 及抗血管生成药物虽都有其各自的毒副作用，且在两者联用之后，毒副作用会比单用其中一种治疗方法更加的复杂。但总体来说，相对于临床疗效，这些不良反应还是可接受的。

5 小结与展望

本文通过查阅近期文献，对ICIs 联合抗血管生成治疗晚期胃癌进行综述。ICIs 联合抗血管生成治疗晚期胃癌显示出良好的缓解率和生存受益，两者联合治疗可能成为未来肿瘤治疗的发展趋势之一。由于相关文献纳入的病例数少，目前预测抗血管生成联合ICIs 治疗疗效的生物标志物尚不明确，需大样本试验证明。抗血管生成联合ICIs 的不良反应较单药相似或略有增加，但可控[33]。

但ICIs 联合抗血管生成治疗合理、有效地联合应用仍面临许多问题，并带来不断的挑战。我们认为，未来应用ICIs 联合抗血管生成治疗胃癌的策略应该是：（1）鼓励难治性晚期胃癌患者参与ICIs 联合抗血管生成治疗的临床试验，扩大试验样本，探究ICIs 联合抗血管生成治疗用于一线或二线治疗的临床疗效。（2）通过相关临床试验，探索ICIs 与抗血管生成联合治疗胃癌的合理治疗顺序、药物的配伍及合理剂量，后续临床应用或指南制定提供理论支持，最大程度发挥抗肿瘤效应、减轻不良反应。（3）在未来研究中不断发掘和验证新型预测联合治疗疗效的生物标志物，通过利用不同分子学特征筛选适合抗血管生成联合ICIs 治疗的优势人群。