免疫功能正常肺隐球菌病30 例临床特征分析

崔金瑜 何 飞 汝触会

肺隐球菌病是由吸入环境中的新生隐球菌或格特隐球菌而引起的。肺隐球菌病以人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）患者和非HIV 相关免疫低下患者多见，但近年来越来越多的免疫功能正常患者亦被报道，肺隐球菌病不再是一种罕见的机会性感染疾病。对于临床医生而言，由于肺隐球菌病患者临床特征及影像学特征的不典型，特别是免疫功能正常患者，易造成临床的漏诊及误诊。本研究收集30 例免疫功能正常肺隐球菌病患者临床资料进行回顾性分析，以提高临床医生对此类疾病的认识。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2010 年1 月—2020 年11 月在浙江省中西医结合医院呼吸内科住院治疗确诊为肺隐球菌病患者30 例。本研究经医院伦理委员会审核通过，所有患者或授权人知情同意。

1.2 诊断标准 经计算机断层扫描（CT）引导下经皮肺活检，肺切除手术获得的组织样品证实病理学依据；经肺泡灌洗液、血液样品中隐球菌培养阳性；血清/灌洗液隐球菌荚膜抗原检测阳性确诊肺隐球菌病。肺隐球菌病诊断参考《肺隐球菌病诊治浙江省专家共识》[1]。

1.3 排除标准 剔除具有HIV 感染、恶性肿瘤病史、自身免疫系统相关疾病、糖尿病、慢性肝病和其他内分泌系统疾病等免疫缺陷、免疫功能低下及免疫受损患者，临床资料不完整等。

1.4 方 法 回顾分析30 例肺隐球菌病患者临床资料，包括性别、年龄、接触史、临床特征、实验室检查、影像学特点、治疗及预后等情况，进行临床特征分析。

2 结果

2.1 一般情况 30 例患者中，男20 例（66.7%），女10 例（33.3%），年龄17～69（44.0±13.9）岁；农民6 例（20%），学生3 例（10%）。发病前有接触鸽子、鹦鹉病史4 例（13.3%），其余患者均无明确接触史。既往有饮酒史2 例6.7%。

2.2 临床表现及实验室检查 11 例（36.7%）患者为体检发现，无任何临床症状表现；有咳嗽症状者12例（40.0%），其中伴发热5 例（6.7%），痰中带血2 例（6.7%），胸闷7 例（23.3%）。30 例患者白细胞计数均处于正常范围；超敏C 反应蛋白升高者9 例（30.0%），均为轻度升高；接受血气分析患者10 例均未提示呼吸衰竭表现；接受G 试验检验6 例均为阴性；接受GM 试验检验3 例均为阴性；接受脑脊液穿刺病原学检查3 例均为阴性。

2.3 影像学资料 胸部高分辨率CT 表现为孤立性单发结节4 例（13.3%）；多发结节表现17 例（56.7%）；实变影呈肺炎样表现8 例（26.7%）；伴胸腔积液1 例（3.3%）；伴空洞7 例（23.3%）。

2.4 确诊方式 经CT 引导下肺穿刺组织病理活检确诊12 例（40.0%）；经胸腔镜手术切除肺组织病理确诊4 例（13.3%）；血清隐球菌荚膜多糖抗原检测（CrAg）阳性确诊14 例（46.7%），其中9 例同时接受支气管镜检查，灌洗液CrAg 为阳性7 例，灌洗液CrAg 为阴性1 例，肺泡灌洗液高通量二代测序明确病原学1 例。

2.5 治疗及预后 30 例患者中29 例给予氟康唑抗真菌治疗，1 例伏立康唑治疗，在随访期间临床症状及影像学表现均提示治疗有效。

3 讨论

隐球菌属于酵母菌，可以存在于鸟类的粪便中，特别是鸽子，通过动物粪便污染周围环境包括水、土壤、树木等，另外，家庭宠物如猫、狗等亦可携带致病性隐球菌，更甚者家庭环境中也可存在隐球菌污染问题，最终导致病原体通过呼吸道吸入而感染人类，是隐球菌最常见的感染途径。本研究中仅有4 例（13.3%，4/30）患者有明确的接触史，考虑到职业相关因素，不排除其余患者存在潜在环境暴露可能。本组资料肺隐球菌病的性别分布以男性患者居多，占66.7%（20/30），与国内多项研究相似[2]，分析男性更可能在户外活动，环境暴露因素存在更多可能性。因此临床中对于虽然无明确接触史但临床影像学表现需考虑肺隐球菌病的患者仍需进一步鉴别。

肺隐球菌病临床症状不典型，个体差异较大，可表现为咳嗽、咳痰、发热、胸痛或呼吸困难等非特异性呼吸道症状，但也可以完全无症状[3-4]，仅因体检发现。这些非特异性的症状可能会导致诊断及治疗的延迟，从而导致隐球菌感染的进一步扩散。本组资料最常见的症状是咳嗽（40.0%，12/30），其中伴发热（6.7%，5/30），胸闷（23.3%，7/30），痰中带血（6.7%，2/30），无症状（36.7%，11/30）。国内研究发现，不同免疫状态群体之间临床症状无明显差异，但也有研究发现免疫功能正常宿主多以轻症、无症状为主[5]。

肺隐球菌病影像学表现可类似于其他感染及非感染性疾病的肺部表现，如细菌、结核分枝杆菌、病毒等感染以及恶性肿瘤、梗死等[6]。在肺隐球菌病患者中，结节特别是位于肺外周的，可单发或多发，是其较为常见的影像学表现，免疫功能正常患者病灶相对较局限[7]。也有文献报道，患者影像学表现与年龄相关，年龄<44 岁可表现为多发结节、实变、空洞，而年龄>44 岁仅表现为单个或多个结节，可能与不同个体间肉芽肿反应差异相关。本组资料影像学主要表现为结节（70%,21/30）、实变（26.7%，8/30）、空洞（23.3%，7/30），多数病例表现为上述形式的混合存在，病灶分布单侧单叶或多叶、双侧肺叶均有，未发现明显的肺叶偏好[8]。由于肺隐球菌病的不典型影像学表现，临床中易误诊，特别是肿瘤、肺结核，本研究中患者初始治疗误诊为结核（43.3%，13/30），肿瘤（13.3%，4/30），细菌性肺炎（26.7%，8/30）。

病原学培养、组织病理学检查是肺隐球菌病确诊的“金标准”。而血清隐球菌荚膜抗原检测在肺隐球菌病的快速诊断中同样具有较高的临床价值，其敏感度、特异度都较高[9]。有研究发现，对于确诊的肺隐球菌病患者，免疫功能正常患者CrAg 阳性病例数高于免疫功能低下患者，对于免疫功能正常患者CrAg 阳性对肺隐球菌病诊断更具意义[10]。因此，血清荚膜抗原检测可辅助临床快速诊断。

肺隐球菌病治疗的成功与否取决于宿主的免疫状态和疾病发生的严重程度。对于免疫功能正常的宿主多以轻中症为主，为了预防或降低疾病进展的风险，不论有无症状，建议氟康唑6～12 个月抗真菌治疗，如果氟康唑无法获得或存在使用禁忌，可选择伊曲康唑、伏立康唑替代。本组30 例患者均接受抗真菌治疗（氟康唑、伏立康唑），随访期间临床症状及影像学表现均提示有好转。近期国外研究发现，4995株来自于HIV 阳性肺隐球菌病患者的隐球菌对氟康唑的耐药率10.6%，隐球菌对氟康唑耐药率有上升趋势，临床治疗中同样需重视，特别是在临床疗效不佳时，需进一步结合药敏试验结果进行抗真菌药物调整[11]。

肺隐球菌病在免疫功能正常患者中越来越常见，一项回顾性研究分析显示，新诊断肺隐球菌病患者中60%为非HIV 免疫功能正常的患者[6]。国外研究发现，大多数肺隐球菌病患者（>50%）没有感染危险因素及影响免疫功能的潜在疾病[12]。临床中由于其临床表现及影像学征象的不典型，易被误诊及漏诊，因此临床工作中应重视这类群体，及时发现并干预，以期改善患者预后。