从脑皮通路探讨心理应激与银屑病发病的病理机制

王晓旭 ，肖士菊 ，吕宏蓬 ，李亚帆 ，张广中

（1.首都医科大学附属北京中医医院，北京 100010；2.北京中医药大学，北京 100029）

银屑病是一种由T细胞介导的炎症性疾病，对患者的身心健康及生活质量造成严重影响。临床调查表明，焦虑、抑郁等不良情绪往往伴随着银屑病的始终，是银屑病迁延难愈的原因之一[1]。有研究表明，下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴是感知心理应激（社会环境不佳，抑郁、焦虑、烦躁、惊恐等不良情绪）的关键环节，可与皮肤中存在的等效的HPA轴相互影响构成“脑-皮”轴，并通过释放促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）和糖皮质激素（GC）等与应激反应相关的内分泌激素和某些神经介质，如P物质（SP）和神经生长因子（NGF）参与应激反应调节[2]。这些应激介质的释放可使皮肤中的肥大细胞脱颗粒产生一系列炎性反应，同时释放炎性因子激活辅助性T细胞（Th）17加重皮损表现，与银屑病的发生、发展及复发有密切关系，在银屑病皮损的持续存在中起到了维持的作用[3]。因此“脑-皮”通路可能是探究心理应激诱发或加重银屑病作用机制的重要线索，为探寻银屑病伴焦虑、抑郁状态患者的治疗方向提供了思路。现就从脑皮通路探讨心理应激与银屑病发病的病理机制予以综述。

1 HPA轴与脑皮通路的形成

研究发现，当不良情绪的压力超过了人体所能承受的范围，便会出现心理应激反应。HPA轴是大脑感知应激的关键所在，并能够对应激做出一系列调整使人体能够适应这些应激反应。在应激反应中，下丘脑中的神经元分泌CRH，继而与脑垂体中的CRH-R1结合，并刺激促肾上腺皮质激素衍生神经肽的分泌，其中包括ACTH。ACTH通过血流进入肾上腺皮质的外层，与黑皮素受体2（MC2-R）结合，促进GC的生成，包括皮质醇和皮质酮[4]。此外，在应激状态下，HPA轴亦可分泌某些神经介质，如SP和NGF等[2]。这些应激介质共同参与应激反应的调节，并通过交感神经系统触发皮肤对应激的反应。

皮肤中存在与HPA轴功能等同的“外周HPA轴”系统，CRH、ACTH及其受体可在皮肤细胞中产生[5]。有研究发现，银屑病所伴随的某些病理改变可刺激表皮和毛囊的角质形成细胞、皮脂细胞、黑素细胞及肥大细胞等分泌CRH，且CRH-R1在表皮、真皮及皮下各主要细胞群中均可表达，皮肤中的某些细胞，如毛囊角质形成细胞和乳头成纤维细胞中亦存在CRH-R2的表达[5]。此外，皮肤中ACTH和皮质酮的生成可由CRH经环腺苷酸（cAMP）途径作用于人黑素细胞和真皮成纤维细胞来实现[6]。应激相关的神经介质，如SP可由皮肤中的感觉纤维分泌，参与应激的调节。NGF的高亲和力受体酪氨酸激酶结合受体（TrK）和p75在皮肤肥大细胞、角质形成细胞、成纤维细胞和黑素细胞中亦有表达。故认为，皮肤可通过某些细胞分泌CRH、ACTH、皮质酮、NGF和SP等应激介质参与外周应激反应的调节，达到与中枢HPA轴同等效应。与此同时，皮肤将其所接受的外周应激反应通过脊髓传送至大脑，再次由中枢HPA轴所感知，并产生应激介质参与调节。

综上，脑与皮肤中都存在与感知应激密切相关的HPA轴系统，并通过分泌某些应激介质参与应激反应的调节。另一方面，大脑内的“中枢HPA轴”和存在于皮肤中的“外周HPA轴”可通过应激介质和神经系统相互影响，构建了一条脑与皮肤相互影响的通路系统，被称为“脑-皮”轴，是心理应激加重或诱发银屑病皮损表现的潜在病理机制。

2 在应激作用下脑皮通路轴释放的应激介质可加重银屑病

CRH是HPA轴在感知应激后最先释放的激素，是应激反应的主要调控因子与银屑病皮损的发展密切相关。Theoharides等[7]发现，利用CRH可诱导小鼠皮肤的神经源性反应，加重皮肤炎性反应表现。Cemil等[8]通过临床研究亦发现与对照组相比，在银屑病患者的皮肤活组织检查中发现CRH-R1的表达显著增加，且与银屑病皮损面积与严重程度指数（PASI）评分呈正相关（P=0.001，r=+0.572）。此外，CRH还可促进皮肤中成纤维细胞和黑素细胞的增殖，并刺激角质形成细胞产生白细胞介素（IL）-6在银屑病皮损进展中起重要作用。ACTH可由真皮成纤维细胞和黑素细胞在CRH刺激下产生，并通过刺激皮肤角质形成细胞产生IL-18，进而增强T细胞的活性，促进Th2细胞因子的产生[9]。皮质醇是人类的主要应激激素，其受体在皮肤细胞中普遍存在，ACTH可促进其产生[2]。在应激条件下，皮质醇水平上调对免疫系统有重要影响，包括抗原表达、淋巴细胞增殖和转运、细胞因子和抗体的分泌等，不可避免地加重银屑病的发展。

NGF是调节应激反应的关键介质之一，参与银屑病皮损的形成及发展。Trk A是NGF的功能性受体，主要分布于中枢神经系统中，当其与NGF结合后，可激活酪氨酸激酶信号传递系统，从而启动细胞活性。Matsumura等[10]通过免疫组化法研究受体TrkA和NGF在皮肤病中的表达，发现TrkA的过表达可增强表皮角质形成细胞的增殖，在银屑病皮损形成及发展中起重要作用。Raychaudhuri等[11]发现NGF受体TrkA阻滞剂可显著改善小鼠移植性银屑病斑块，进一步证实NGF在银屑病发病中的关键作用。在应激反应下，NGF可通过激活T淋巴细胞和诱导角质形成细胞表达趋化因子促进炎性反应[12]。SP是人类最早研究的一种神经肽，是应激反应的重要调控因子之一，且在银屑病斑块中高表达。研究发现，SP能够促进免疫细胞的增殖，产生细胞因子介导炎性反应，如诱导多种细胞因子从单核细胞和T细胞中释放IL-1、IL-6和IL-12等导致T细胞增殖和炎性浸润[13]。

综上，大脑与皮肤通过HPA轴建立了一种双向联系。具体表现为，大脑可通过HPA轴对情志因素进行感知并可分泌与调节情志相关的内分泌激素和神经介质作用于皮肤，而皮肤亦可将皮损和异常感觉等刺激信号通过HPA轴传给大脑，从而促使大脑感知由皮肤传递的信号并作出反应，造成恶性循环。这是否是造成银屑病等皮肤病迁延难愈，反复发作的主要原因，需要医者们进一步探讨。

3 应激介质激活肥大细胞脱颗粒产生促炎作用

肥大细胞属于固有免疫系统，其于皮肤中主要分布于真皮上层并靠近血管、皮肤附属器及神经。有研究发现，肥大细胞能够在炎性反应中保持较高水平并与银屑病皮损的严重程度呈正相关[25]。在银屑病斑块形成的早期阶段即可发生肥大细胞在皮肤中的聚集现象，并分泌 IL-1β、IL-8、IL-22、IL-17和肿瘤坏死因子（TNF）-α等炎性因子介导炎性反应[14]。其中，CRH能够通过CRH-R1激活肥大细胞，进而促进肥大细胞脱颗粒，产生IL-8、IL-22、和IL-17等促炎因子介导炎性反应[15]。其还导致选择性分泌VEGF促进血管内皮的生成，在银屑病皮损恶化中起重要作用。SP可通过与神经激肽-1受体结合，激活皮肤中的肥大细胞释放TNF-α、组胺、白三烯B4、前列腺素并促进淋巴细胞增殖[16]。此外，SP的显著增加还能诱导肥大细胞表达CRH-R1，参与CRH对肥大细胞脱颗粒的促进过程，显示与CRH的协同作用。NGF作为系统性应激反应中释放的关键生长因子，能够与高亲和力TrkA、TrkB和TrkC结合，促进肥大细胞成熟、存活、增殖和脱颗粒释放炎性细胞因子（如TNF-α、组胺、白三烯B4等）加重银屑病的炎性反应[17]。说明肥大细胞在心理应激促进银屑病炎性反应中起到媒介作用。

4 肥大细胞脱颗粒释放炎性因子激活Th17细胞

目前认为，CD4+T淋巴细胞功能异常在银屑病发病中至关重要，其中Th17细胞有独立的分化和发育调节机制，在自身免疫性疾病和机体防御反应中有重要意义。临床研究显示，相比于健康人群，银屑病患者外周血中的Th17水平显著增高，且与病变严重程度呈正相关。而肥大细胞可参与Th17细胞的增殖过程，且起促进作用。例如，Suurmond等[18]用活化的肥大细胞上清液培养CD4+T细胞证实肥大细胞能够特异性增加Th17细胞的数量。肥大细胞所分泌的IL-17是Th17细胞的主要效应因子，可促进Th17细胞的活化，并在募集和激活嗜中性粒细胞方面起重要作用。IL-6除自身的促炎作用外，还可通过酪氨酸酶残基gp130激活转录活化因子（STAT）3，在Th17早期活化中起重要作用[4]。且在银屑病患者血清中IL-6水平高于健康人并与IL-17呈高度正相关。有研究资料指出，IL-23能够诱导幼稚CD4+T细胞分化为Th17细胞，参与维持Th17细胞分化后期的成熟稳定，并促进Th17细胞分泌IL-17和IL-6[19]。以上研究表明，Th17细胞在银屑病进展中起重要作用，且肥大细胞能够特异性促进Th17细胞增殖，其所分泌的促炎因子IL-6、IL-17和IL-23在促进Th17细胞活化中起协同作用。

综上，应激介质的释放可通过激活肥大细胞脱颗粒产生促炎作用，从而进一步加重银屑病的炎性反应。而肥大细胞脱颗粒所释放的炎性因子又可进一步激活Th17细胞产生促炎作用。由此笔者可以将这一过程归纳为：在应激作用下HPA轴所释放的应激介质激活肥大细胞脱颗粒释放炎性因子，从而激活Th17细胞介导银屑病的炎性反应。

5 小结

目前将银屑病归类于心身疾病的范畴，导致该病反复发作的重要因素是心理因素，其中以焦虑、抑郁等心理最为突出。近年来关于HPA轴介导心理应激损伤机制的实验研究已大量出现，提出了“脑-皮”轴的概念及以“脑-皮”轴为主的银屑病发病机制研究的大方向。大量研究结果已验证，应激状态可激活大脑和皮肤中的HPA系统并分泌应激介质形成大脑与皮肤相互联系的“脑-皮”轴。这些应激介质的释放可激活肥大细胞脱颗粒分泌促炎因子，介导银屑病的炎性反应，加重皮损表现。最后，肥大细胞所分泌的炎性因子如IL-6、IL-17、IL-23等又可促进Th17细胞的增殖分化，在银屑病炎性反应中有重要意义。因此笔者认为，心理应激诱发或加重银屑病的作用机制是由：应激刺激→HPA轴释放应激介质→肥大细胞脱颗粒→Th17细胞活化的联级反应来实现的。值得注意的是，皮肤所发生的一系列症状体征如瘙痒、红斑、鳞屑等，都可由皮肤外周的HPA系统感知，并通过背根神经节和脊髓传至中枢系统，再次激活中枢HPA轴系统进行调节，从而构成恶性循环，导致银屑病反复发作，迁延难愈。目前银屑病的发病机制还尚无定论且未有任何一种治疗方法能够完全治愈银屑病。未来，需进一步研究“脑-皮”轴在银屑病发病过程中的作用及与下游效应器之间的联系，为银屑病的治疗提供依据。