二甲双胍致2型糖尿病患者维生素B12缺乏症的研究进展

蔡 昳，沈 杰

(1.上海健康医学院药学院，上海 201318； 2.复旦大学附属华东医院药剂科，上海200040)

2型糖尿病正在成为老年人中普遍的健康问题。2017年，全球>65岁人群中糖尿病患者数为1.23亿例，这一数字预计在2045年将翻一番[1]。二甲双胍主要通过减少肝脏葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖，具有疗效确切、价格低廉、低血糖风险低、可降低糖尿病患者体重和减少心血管事件发生等优点，被国际糖尿病联合会《2型糖尿病全球指南》(2005年)列为管理2型糖尿病的首选药物[2]。二甲双胍具有良好的安全性和耐受性，主要的药品不良反应为胃肠道反应。但流行病学调查结果显示，长期服用二甲双胍可引起体内维生素 B12水平降低，其致维生素B12缺乏症的患病率为5.8%～30%[3]。本文将从二甲双胍对2型糖尿病患者体内血清维生素B12水平的影响及干预措施等方面进行综述，为临床合理用药提供依据。

1 二甲双胍对2型糖尿病患者体内维生素B12水平的影响

研究结果显示，长期使用二甲双胍可致患者体内维生素B12水平降低。Chapman等[4]基于欧洲2型糖尿病患者血清维生素B12水平数据进行荟萃分析，结果显示，使用二甲双胍6周至3个月后，患者血清维生素B12水平降低57 pmol/L。de Jager等[5]对390例2型糖尿病患者服用二甲双胍与维生素 B12的关系进行了为期4年的研究，结果显示，与安慰剂组(n=194)相比，二甲双胍治疗组患者(n=196)的血清维生素B12浓度平均降低了19%。Wong等[6]对老年人群进行的回顾性研究结果发现，非糖尿病患者、未服用二甲双胍的2型糖尿病患者的血清维生素B12浓度分别为229、243 pmol/L，而服用二甲双胍的2型糖尿病患者的血清维生素B12浓度仅为184 pmol/L，显著低于非糖尿病人群和未服用二甲双胍的2型糖尿病患者，差异均有统计学意义(P<0.001)。另外，服用二甲双胍的2型糖尿病患者的维生素B12缺乏率为53.2%，显著高于未服用二甲双胍的2型糖尿病患者(31%)和非糖尿病人群(33.3%)。王雪莲等[7]对服用二甲双胍患者的回顾性分析结果显示，二甲双胍组患者的血清维生素 B12缺乏率达26.87%(36/134)，显著高于未服用二甲双胍的对照组患者[17.94%(68/379)]。由上可见，长期服用二甲双胍治疗2型糖尿病会降低体内维生素B12的水平，建议服用二甲双胍期间定期监测患者维生素B12水平。

2 二甲双胍致2型糖尿病患者维生素B12缺乏症的机制

口服给药后，维生素B12在胃中与胃黏膜壁细胞分泌的内因子形成维生素B12内因子复合物。当该复合物进入回肠末端时与回肠黏膜细胞微绒毛上的受体相结合，通过胞饮作用进入肠黏膜细胞，进而吸收入血液。有研究结果表明，转钴胺素蛋白 Ⅱ 是维生素B12的主要转运蛋白，维生素B12吸收入血液后即与之相结合，转运进入组织中。先天性转钴胺素蛋白 Ⅱ 缺乏可导致维生素B12转运障碍，从而出现维生素B12缺乏症[8]。肝脏是维生素B12的主要贮存部位，Greibe等[9]的大鼠研究结果显示，二甲双胍可增加维生素B12在肝脏的积累，从而导致体循环中的维生素B12水平降低。

二甲双胍是各种多特异性溶质载体有机阳离子转运蛋白的底物，有机阳离子转运蛋白是药动学和组织分布的重要决定因素[10]。二甲双胍在肠黏膜的吸收依赖于位于肠细胞膜中的有机阳离子转运蛋白(organic cation transporter，OCT)1(由基因SLC22A1编码)、OCT3(由SLC22A3编码)和质膜单胺转运蛋白[11]。OCT1位于肝脏，负责将二甲双胍转入肝脏；OCT3分布于肝脏、脑等多种组织中，与OCT1协同转运血液中的二甲双胍至肝脏处代谢[12]。OCT2主要位于肾脏中，可使二甲双胍从血转运至肾小管上皮细胞，负责二甲双胍的肾清除，并通过多药和有毒化合物排出转运蛋白(multidrug and toxic compound extrusion，MATE)1和MATE2-K从细胞进一步转运到尿液中[13-14]。推测二甲双胍可竞争性地与维生素B12体内转运体进行结合，影响二甲双胍在体内的药动学，从而导致血清维生素B12水平降低。

3 二甲双胍致维生素B12缺乏症的影响因素

3.1 年龄因素

老年人随着年龄的增长，其消化和吸收功能减退，导致维生素B12吸收功能降低，使得维生素B12缺乏症的发生率显著高于正常人群。研究结果表明，在65～74、≥75岁人群中，维生素B12缺乏症的发生率分别高达56%、93%，且与患者年龄存在负相关性[15]。赵秉清等[16]对124例老年维生素B12缺乏症患者的影响因素进行分析，发现主要影响因素为：(1)老年人器官与生理功能的衰退易导致胃肠道疾病发生，包括慢性萎缩性胃炎、胃大部切除术等会造成食物中结合的钴胺素吸收不良，导致维生素B12缺乏；(2)随着年龄的增长，老年人饮食摄入的减少或长期严格的素食生活习惯会造成维生素B12缺乏症；(3)维生素B12在胃中与胃黏膜壁细胞分泌的内因子结合，形成维生素B12内因子复合物，而年龄的增长导致内因子含量降低，进而影响维生素B12的吸收。老年2型糖尿病患者长期服用二甲双胍，可加剧维生素B12缺乏症的风险程度。Haeusler等[17]建议，对于接受二甲双胍治疗的2型糖尿病患者，尤其是老年患者，应进行维生素B12常规筛查监测，以防维生素B12缺乏症的发生。

3.2 二甲双胍使用剂量和疗程因素

国内外研究结果均指出，服用二甲双胍的剂量与疗程是导致维生素B12缺乏症的重要因素之一。Ting等[18]指出，维生素B12缺乏症的发生风险与二甲双胍服用剂量、疗程有关，二甲双胍的日剂量每增加1 g，患者发生维生素B12缺乏症的风险会增加2倍以上；与使用二甲双胍时间<3年的患者相比，使用二甲双胍时间≥3年的患者调整后的比值比(OR)为2.39，表明服药时间越长，患者发生维生素B12缺乏症的风险大大增加。Kim等[19]的研究结果表明，1 111例服用二甲双胍疗程>6个月的2型糖尿病患者中，22.2%(n=247)的患者发生维生素B12缺乏症，且维生素B12水平降低幅度与二甲双胍的剂量相关。二甲双胍日剂量每增加1 mg，可致血清维生素B12水平降低0.142 pg/ml。二甲双胍日剂量>1 500 mg可能是维生素B12缺乏症的主要影响因素，而同时补充多种维生素可能是预防维生素B12缺乏症的有效方法。张永红[20]的研究纳入了50例服用二甲双胍时间>3年的2型糖尿病患者，根据二甲双胍的服用时间进行分析，结果显示，服药时间<10年组、服药时间≥10年组患者的维生素B12缺乏症发生率分别为17.7%、28%，两组的差异存在统计学意义(P=0.04)；患者血清维生素B12水平与二甲双胍使用时间呈弱负相关性(r=-0.18，P=0.006)。Ko等[21]经研究发现，二甲双胍使用时间≥10年且日剂量≥2 000 mg的患者，其维生素B12缺乏症的发生风险约比二甲双胍使用时间<4年且日剂量≤1 000 mg的患者高4倍。由上可见，二甲双胍更高剂量(>1 000 mg)和更长疗程(≥4年)会增加维生素B12缺乏症的发生风险，应引起临床的重视与关注。

3.3 联合用药因素

老年患者多病共存和多重用药现象非常普遍。质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)和H2受体拮抗剂(H2 receptor antagonist，H2RA)是老年患者的常用药物，多用于胃食管反流病、消化性溃疡和糜烂性胃炎等酸相关性疾病的治疗。2016年，巴西的一项横断面研究结果发现，二甲双胍与PPI/H2RA同时使用可导致2型糖尿病患者维生素B12缺乏症的发生风险增高；与未联合应用PPI/H2RA患者的血清维生素B12水平(292 pg/ml)相比，联合应用PPI/H2RA患者的维生素B12水平显著降低(210 pg/ml)，差异有统计学意义(P=0.002)[22]。由于PPI/H2RA可抑制胃酸的分泌，影响维生素B12与胃肠道转运体的结合，进而导致维生素B12吸收减少，提示二甲双胍与抑制胃酸分泌药物联合应用会增加维生素B12缺乏症的发生风险[22-23]。除PPI、H2RA外，还有许多药物可能影响维生素B12的吸收，如同时使用抗癫痫药、对氨基水杨酸和口服避孕药等患者的血清维生素B12浓度显著降低[24-25]。上述药物与二甲双胍联合应用时，可能进一步加剧患者血清维生素B12水平的降低，因此，应加强临床监测，及时调整治疗方案，保证患者用药合理性。

3.4 疾病因素

研究结果表明，幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，Hp)感染与维生素B12缺乏症密切相关。Kalcan等[26]对土耳其1 256例诊断为非萎缩性胃炎的老年患者进行研究，结果显示，维生素B12缺乏症患者的Hp感染率(65.4%)显著高于维生素B12水平正常的患者(20.3%)，提示维生素B12缺乏症与Hp感染之间存在一定的相关性。Gökllk等[27]对421例服用二甲双胍的2型糖尿病患者进行了横断面研究，结果显示，47.3%的患者(n=199)Hp阳性，其中52.3%的患者(n=116)血清维生素B12水平<200 pg/ml；进一步研究得出，Hp阳性人群血清维生素B12缺乏率显著高于未感染人群，同时二甲双胍服用剂量对Hp感染患者的维生素B12水平没有造成影响。建议2型糖尿病患者在使用二甲双胍前应进行Hp筛查，Hp阳性者应及时进行根除治疗，Hp根除治疗后开始使用二甲双胍，以降低维生素B12缺乏症的发生风险。另外，影响老年人维生素B12吸收的疾病还有胰腺功能不全、末端回肠疾病、淋巴瘤、放射性肠炎、肠结核、白喉棒状杆菌感染、严重的乳糜泻和热带性腹泻等[28]。合并上述疾病的2型糖尿病患者服用二甲双胍时，应加强维生素B12的常规监测，一旦发生体内维生素B12水平降低，应及时予以干预补充。

4 对二甲双胍致2型糖尿病患者维生素B12缺乏症的干预措施

维生素B12在人体内具有多种重要的生理功能：(1)维生素B12在人体中以辅酶的方式存在，可以促进人体对叶酸的吸收，能够加快人体吸收叶酸的速度，并提高对叶酸的利用率；(2)维生素B12参与体内神经系统的代谢功能；(3)维生素B12促进红细胞的发育和成熟，使肌体造血机能处于正常状态，预防恶性贫血；(4)维生素B12参与DNA的合成以及脂肪、糖类、蛋白质等主要营养物质的代谢与合成过程。研究结果显示，维生素B12缺乏症会引起高同型半胱氨酸血症，而高同型半胱氨酸血症是导致心血管系统疾病、血液系统疾病和神经系统疾病等的危险因素。Huang等[29]的研究结果指出，血清同型半胱氨酸每升高5 μmol/L，患糖尿病的风险会升高29%；并且，对于2型糖尿病患者，血清同型半胱氨酸升高会导致糖尿病并发症的发生概率增加。另外，Seshadri等[30]的研究结果指出，高同型半胱氨酸血症是阿尔茨海默病的独立危险因子，对于服用二甲双胍治疗糖尿病的老年患者，需定期监测维生素B12水平，以防止缺乏维生素B12而引发高同型半胱氨酸血症，从而增加合并其他疾病的风险。此外，维生素B12缺乏还会导致恶性贫血、消化道症状和甲基丙二酸血症等[31-34]。

对于二甲双胍致维生素B12缺乏症的患者，目前建议需进行维生素B12的补充治疗。Mahajan等[35]建议，对于长期口服二甲双胍的患者，每年肌内注射维生素B121 mg，可以保证至少1年的维生素B12维持量。另外，甲钴胺能有效治疗二甲双胍所致维生素B12缺乏症，口服甲钴胺片(1次0.5 mg，1日3次)能够提高患者血清维生素B12浓度，且不良反应发生率低[36]。目前，英国采用肌内注射羟钴胺治疗维生素B12缺乏症，根据英国血液病学会的建议以及指南推荐，羟钴胺的剂量为1周3次，每次肌内注射1 000 μg，持续2周；对于有神经系统症状的患者，建议隔日肌内注射羟钴胺1 000 μg[37]。另有研究结果发现，回肠黏膜细胞B12内因子的摄取为钙依赖性，而二甲双胍可影响钙依赖性膜运动而抑制维生素B12的吸收，因此，口服碳酸钙可逆转二甲双胍所致维生素B12缺乏症，临床提示对于服用二甲双胍的2型糖尿病患者，可增加其钙的摄入量，以预防维生素B12缺乏症[38]。沈知行等[39]考察了甲钴胺与碳酸钙联合应用对二甲双胍致维生素B12缺乏症的治疗效果，结果提示，甲钴胺联合碳酸钙治疗可显著提高二甲双胍致维生素B12缺乏症患者体内的维生素B12水平，效果优于单独服用甲钴胺或碳酸钙。

综上所述，对于长期服用二甲双胍的2型糖尿病患者，可以通过合适的途径补充维生素B12，以避免体内维生素B12水平降低带来的并发症；补充维生素B12的同时应注意补钾，防止低钾血症的发生。