急性大动脉闭塞性脑梗死研究进展

吴 泳 钟望涛△ 黄汉宁

1）广东医科大学附属医院，广东 湛江524023 2）高州市人民医院，广东 高州525200

急性大动脉脑梗死（acute cerebral infarction，ACI）是一组因脑血管突然破裂或血管阻塞，侧支循环代偿性差而引起脑组织损害的疾病，包括脑血栓形成和脑栓塞，占所有卒中的80%以上［1］。据统计［2］，每年新发脑梗死近300 万人，其中急性脑梗死约占65%，住院急性脑梗死患者年病死率为11.4%，原卫生部于2008 年公布了第三次死因调查报告，表明脑梗死已成为中国人的第一死因。急性大动脉脑梗死是各种病理因素线粒体代谢紊乱、炎症因子、氧自由基、细胞内钙超载等引起的脑疾病［3］，是由局部脑血流中断引起的，最常见的原因是局部血栓或栓塞造成脑动脉闭塞。其病理学特征是脑组织抗氧化失衡，慢性炎症可在短时间内产生炎症级联反应、神经元凋亡坏死等病理生理变化，主要表现为脑组织水肿和脑组织细胞缺血坏死［4］。大动脉内外阻断引起的急性脑梗死可导致严重的神经功能缺损，患者出现肢体运动不协调，影响生活质量，严重者存在死亡风险。在发病4.5 h内采用纤溶酶降解纤维蛋白、尿激酶、阿替普酶（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）等药物静脉溶栓开通闭塞血管，恢复缺血脑组织的再灌注，挽救缺血半暗带的脑神经细胞是被证实有效的急性脑梗死治疗方法［5］。但rt-PA治疗大血管闭塞所致急性脑梗死疗效较差，且大多数病人到医院后超过了时间窗口，rt-PA易引起颅内出血，加重病情。因此，当rt-PA无效或禁忌时，越来越多的患者接受动脉取栓。与静脉溶栓相比，动脉取栓治疗急性大动脉脑梗死具有血管重建效果显著、时间窗较长等优点，临床推广价值较大。

但目前国内外对于动脉取栓治疗急性大动脉脑梗死的时间窗尚缺乏相关的实验证实，且影响脑梗死动脉取栓疗效的相关因素也鲜有报道。本文从急性脑梗死发病机制、治疗方法以及预后因素等方面作一综述，旨在为临床治疗急性脑梗死提供参考和借鉴。

1 病理机制

ACI是在脑组织缺血缺氧的基础上，由多种病理因素（线粒体代谢紊乱、炎症因子和氧自由基、细胞内钙超载等）致脑血流局灶性中断引起，最常见的原因是脑动脉闭塞引起的局部血栓或栓塞。ACI 的病理显著特征是脑组织抗氧化失衡和慢性炎症，可在短时间内产生炎症级联反应、神经元凋亡坏死等病理生理变化，主要表现为脑组织水肿和脑组织细胞缺血坏死［6］。血管内皮细胞通常指衬于心脏组织、血管以及机体淋巴管内部表面的一层扁平上皮细胞，其形成血管的内壁，能够释放出前列腺素和一氧化氮等多种血管活性物质，具有抗聚、抗凝等特性，还具有参与集体免疫活动功能。脑动脉慢性闭塞或急性闭塞，致血流速度下降，造成血液淤滞，长时间的动脉闭塞导致衬于心脏组织、血管以及机体淋巴管内部表面的血管内皮细胞受损。血管内皮细胞形成血管内壁，可以释放前列腺素和一氧化氮，具有抗聚集和抗凝的特性，还参与集体免疫活动，受损时其表达组织因子启动凝血形成凝血酶，或高凝状态和血液黏稠度高的个体容易积聚凝血酶，破坏凝血系统和纤溶系统的正常动态平衡。凝血酶生成后能活化血小板，血小板的趋化、黏附、聚集、活化，以及活化纤维蛋白原，进而降解生成纤维蛋白网，网络住通过的红细胞，逐渐生成了血栓［7］。脑缺血再灌注可导致兴奋性氨基酸等多种神经毒性物质的异常蓄积，并导致线粒体结构异常，线粒体呼吸及能量代谢模式受到影响，从有氧代谢变为无氧代谢模式，可产生大量乳酸，线粒体能量障碍程度的逐渐加深。同时，谷氨酸经过突触前膜使兴奋性氨基酸大量释放，不断积累可直接或间接引起脂质过氧化，导致细胞膜结构破坏，钠泵、钙泵等离子泵功能衰竭，细胞内外的Ca2+正常的生理性运作失衡，大量Ca2+由外向内流动，发生细胞内Ca2+水平超过负荷，引发钙超载。而Ca2+水平失衡能抑制线粒体有氧代谢模式的产能，导致能量障碍程度加深，如果只有电活动停止，缺血半暗带血液供应能在短时间内恢复，离子的跨膜运动仍能保持平衡，功能就可以恢复正常，细胞结构依然完整，否则就会发展成不可逆转的坏死［8］。此外，抗氧化失衡会影响内皮组织的正常生理功能，激活和聚集炎性细胞，直接导致脑组织炎症反应进程加快，还可能破坏抗蛋白水解酶活性，造成脑组织损害而致脑水肿。活性氧ROS 在氧化/抗氧化失衡过程中激活核因子κB等物质，可调节和控制其诱导组织释放炎性介质，出现单核细胞和巨噬细胞浸润，引起脑微血管内皮细胞及其基底膜受损，相关酰基转移酶应激失活，激素受体水平降低，持续促进炎症反应，产生大量的氧自由基，增强降解生物膜结构酶的活性，造成细胞膜破坏，加剧最初的损伤，从而导致永久的细胞损害，出现相应的神经功能缺陷症状［9］。白细胞介素-6及白细胞介素-10是机体内两种主要的促发炎症反应、导致炎症反应发展的介质，C 反应蛋白是表征炎症反应的是一种急性时相反应蛋白，机体水平急剧增高表明炎症反应的发生。在机械性、化学性、免疫性等多种致病因素的作用下颅内血管发生硬化、狭窄甚至闭塞时，血管通透性、白细胞和血小板的黏附性增加，脑内多巴胺等血管活性受体活跃，促进细胞因子、炎症趋化因子和基质金属蛋白酶等炎症因子的释放，形成恶性循环，加重患者病情［10］。

2 危险因素

识别ACI 的危险因素并进行干预，是预防和治疗ACI 的重要基础。危险因素是指经流行病学研究证明与ACI发生、疾病进展有直接关系的因素，分为能够采取措施进行干预的因素与无法采取措施进行干预因素两类。性别、年龄、遗传因素、种族等均为无法干预因素，如老年患者由于心血管系统的代偿能力下降，以及合并高血压等心血管疾病，相较于年轻人，老年人是ACI 的高发人群。但针对不可干预因素，可以加强该类人群的监测预防ACI 的发生。代谢综合征、高血压、糖尿病、颈动脉或脑动脉狭窄、高脂血症、心脏病（心房颤动、心肌梗死、心力衰竭等）、吸烟以及饮酒、过于肥胖、高同型半胱氨酸血症等是能够采取措施进行干预的因素，也是ACI 预防的主要目标。高血压是脑血管病最重要的、独立的危险因素。舒张压每增加5 mmHg 的人群发生ACI的概率增加46%，收缩压每增加10 mmHg 的人群发生ACI的概率增加49%，因此收缩压或舒张压的升高均会增加ACI 发生概率。由于血压的升高往往引起血管内膜增厚、肿胀，引起微循环发生障碍、血管内膜损伤、脑血管痉挛，同时机械刺激会损伤脑血管壁，增加其通透性，使弹性纤维断裂变性，形成斑块，导致ACI的发生［11］。糖尿病是ACI的危险因素，研究表明脑梗死面积与糖尿病具有相关性，在高血糖状态下，脑梗死面积扩大25倍，脑梗死患者病死率增加5倍。高血糖不仅损伤小血管，血液中促凝物质如纤维蛋白原增高，血流动力学异常及微血管病变加速动脉粥样硬化的进展，同时可引起脂质代谢障碍，促进胆固醇合成，血脂的异常同样会引起动脉粥样硬化，且脑部血流黏度增加，加重脑水肿程度及缺氧，诱发多发性脑梗死的发生，因此，糖尿病患者ACI发生的风险相较于血糖正常人群增高了2 倍［12］。心房颤动（包括阵发性心房颤动）在引发ACI的心脏疾病因素中最为重要，约16%（11%～29%）的ACI的发生与房颤有关［13］，其他还包括冠心病、瓣膜性心脏病、扩张型心肌病、充血性心力衰竭和先天性心脏病等，也都是ACI的危险因素。心房颤动发生时，心房的收缩功能出现减弱，导致不规则的房壁运动及紊乱的心房血流方向，进而血液流动的速度变缓，血液淤滞，血小板频繁地碰撞，导致血流动力学和血液流变学的变化，并导致附在心壁上的血栓脱落。当血栓移到小于其直径的动脉时，阻塞动脉，导致该动脉供血区脑组织发生缺血缺氧性坏死及水肿［14-15］。动脉粥样硬化是一个慢性炎症应答过程，内膜损伤的纤维脂质斑块是其主要特点。高密度脂蛋白胆固醇降低，低密度脂蛋白胆固醇增高和高胆固醇血症容易导致动脉及周围的小动脉发生反射性痉挛，血液成分发生改变及血流动力学异常，血液黏稠甚至停滞，是动脉粥样硬化的危险因素。高凝状态的血液使增加了血液凝固的速度，从而导致动脉血栓的形成，同时可引起血管壁损伤和血管通透性改变，纤维瘤增生和管腔狭窄导致脑梗死［16］。吸烟会大大增加患ACI 的风险。颅骨内外的小血管容易受烟草中尼古丁等物质的影响，发生痉挛、收缩，造成内皮细胞损伤，使血小板不断黏集，导致血液流动缓慢，甚至血管闭塞，容易导致ACI 发生。吸烟主要引起脉压升高，动脉内膜的脂质沉积，内膜灶状纤维化，容易引起系统性动脉硬化并加速血管硬化，血小板也可黏附纤维蛋白和纤维蛋白形成血小板黏集堆，可将红细胞网络其中，逐渐形成血栓［17］。

3 治疗方法

3.1 静脉溶栓治疗尽早开放闭塞血管（在缺血脑组织损伤达到最大值之前迅速且安全地恢复脑组织的血流量供应）是治疗急性大动脉脑梗死的唯一有效方法。

目前急性脑梗死的治疗方法主要有药物治疗（rt-PA 等）、介入机械取栓及多种方法的联合应用。急性缺血性脑卒中患者坏死灶周围缺血区域的神经元同时存在坏死和凋亡两种形式，其中处于休眠状态的脑细胞被称为缺血半暗带［18］。如果在有效时间内及时恢复血液供应，半暗带区尚有大量功能可以恢复的神经细胞，神经功能可得到一定程度改善。重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓可在发病后4.5 h内进行，打开闭塞的血管，恢复缺血脑组织的再灌注，抢救脑神经细胞在缺血半暗带被证明是治疗急性脑梗死的有效方法。rt-PA 是自1996 年以来唯一被FDA 批准用于急性缺血性脑卒中的药物，也是循证医学证明最有效的药物［19］，其治疗大血管闭塞性急性脑梗死的原理是利用rt-PA 与纤维蛋白之间的强亲和性，特异性地激活血栓中的纤溶酶原并将其转化为纤溶酶，具有对人员和设备要求较低、操作简单、成本较低、临床应用较广等优点［20］。但静脉溶栓有严格的时间窗限制，大多数病人到医院后超过了时间窗口，溶栓率仅为1.9%，静脉溶栓的颈内动脉再通率约10%，大脑中动脉再通率约25%，即使再通，绝大多数仅为TICI2 级以下，大动脉闭塞时血管再通率低，且rt-PA易引起颅内出血，加重病情［21］，脑卒中患者前循环近端闭塞的病死率在90 d内仍高达60%～80%［22］。因此，当静脉溶栓无效或禁忌时，越来越多的病人接受动脉取栓。

3.2 动脉取栓治疗相比静脉溶栓，动脉取栓术是在血管造影的基础上通过微导丝对MERCI 取栓器、Penumbra 吸 栓 装 置、STENTRIEVER DEVICES、Solitaire FR、Trevo Pro 等机械装置进行控制，穿过闭塞段血管，于闭塞段内、闭塞近端及闭塞远端血管内清除血栓，其血管再通治疗效果显著。对于大血管闭塞及心源栓塞性卒中具有更高的血管再通率，时间窗更长，能够避免或减少溶栓药物的使用，操作简单，临床推广价值大，可用于治疗大动脉栓塞或不符合静脉rt-PA溶栓及被证明静脉溶栓无效的病人，其时间窗被延长至8 h［23］。目前机械取栓术血管再通率的提高得益于取栓装置的不断改进，最经典的是MERCI 装置，作为第一代取栓装置于2004-08 获得美国FDA 批准，第二代取栓装置是Penrmba，但第一代及第二代取栓装置不可避免地对血管壁造成机械性损伤，尤其是伴动脉粥样硬化时，会导致新的栓子形成、动脉夹层等并发症［24］。随后出现Penumbra、膨胀支架（Wingspan、Enterprise、Neuroform、Leo），目前在国内主要应用的是Solitaire AB/FR 与Trevo。Solitaire AB 支架由一个支架主体和输送导丝共同连接而成的，为闭合网孔设计，具有良好的应力。全脑血管造影后，支架通过脑血管造影确定的病变血管经微导管植入，支架的释放过程相当于一次支架植入，同时可以部分扩张狭窄的病变血管，然后通过Y阀保持负压吸引。血栓可逐渐压入支架壁或支架内，最后与支架一起取出时，血栓可同时取出，其优点是操作步骤简易，能够在责任血管发挥直接作用，具有较高的血管再通率，临床治疗效果好［25-26］。Trevo是一种直径为4 mm，长度为44 mm的闭合式支架。Trevo 的头部和尾部是锥形过度的、长度为10 mm的半支架，需要更多的研究进一步证实其安全性和有效性，应用率低于Solitaire AB支架［27］。

3.3 其他治疗方法动脉溶栓（使用导管导丝注入适量的溶栓药物）、静脉溶栓后再行动脉溶栓，以及球囊形成术及支架形成术等治疗方法也被用于临床上治疗急性大动脉闭塞性脑梗死。

4 动脉取栓治疗ACI预后影响因素

4.1 动脉取栓治疗ACI 后常见并发症动脉取栓（机械碎栓术、支架取栓、负压抽吸取栓等）因时间窗延迟能够较好挽救缺血半暗带区域可逆的神经细胞、脑组织血流灌注恢复效果好、血管再通率高、安全性好等优势，在急性大动脉脑梗死治疗中所取得的效果已经得到临床的一致认可。然而，需要注意的是，所有手术均存在诱发并发症的风险。脑出血、缺血再灌注损伤、血管再闭塞是机械取栓治疗急性大动脉脑梗死的并发症。动脉取栓后血管壁损伤导致动脉夹层、血管穿孔或穿支破裂、血栓分解或血管内皮损伤后脂质核心暴露，血小板被激活聚集会造成闭塞血管开通后再次闭塞（10%～20%患者的闭塞血管再通后可能再次发生闭塞）或颅内出血转化［28］。当急性大动脉脑梗死患者缺血、缺氧脑组织恢复灌注，病情平稳后往往会受多种因素的影响出现出血转化、缺血再灌注损伤、血管再闭塞等并发症，影响患者预后［29］。其中动脉取栓治疗时使用的机械，如导丝、支架在血管内推送时反复多次拉栓易损伤血管内膜，严重者无效头端可刺破血管壁或造成急性血栓形成，以及血管穿孔、穿刺部位出血、引导装置的折断等操作相关并发症，可通过提高医院医疗条件，配备专业的设备和提供神经科专业技术人员配合使问题得以解决［30］。急性缺血性脑梗死预后不良的发生有两方面的因素，即患者自身因素和术中处理，如果术中操作对脑血流动力学干扰可导致术后脑血管痉挛，发生血管开通后再次闭塞，因此应注意术中、术后血管开通后再次闭塞的防治［31］。部分学者［32］建议术中应尽量清除脑池中及蛛网膜下隙积血，释放血性脑脊液，术后给予尼莫地平静滴，常规高血压加强监护，注意防止电解质紊乱，降低医源性术后并发症的发生率。

4.2 动脉取栓治疗ACI 预后影响因素临床对动脉取栓出现预后差、出血转化、缺血再灌注损伤、血管闭塞等并发症的原因进行了研究。国内外相关指南中动脉取栓年龄不设上限，只要求＞18 岁即可，HERMES 荟萃分析显示，取栓治疗预后与年龄大小具有相关性，尤其对于高龄患者（年龄＞80 岁）的患者获益最明显［33］。不同年龄段患者行动脉取栓治疗后虽然疗效不同，但不同年龄段对患者的早期结局无影响，而对远期预后可能有影响。研究［34］表明，年龄与急性大动脉脑梗死后无效再通相关，不同年龄段患者行动脉取栓治疗后的疗效不同，因淀粉样脑血管病和受损肌酐清除率及脆弱的脉管系统会导致高龄患者脑出血的风险增加，尤其是男性高龄患者，多暴露于高血压、吸烟、饮酒等高危险因素下，出血性脑卒中风险更高。因诸多危险因素的叠加效应容易导致大血管的动脉粥样硬化斑块或附壁血栓崩解脱落，或血流动力学和血液流变学发生改变，或血管壁硬化、内膜平滑肌受损、凝血功能障碍，最终导致血管管腔狭窄，甚至闭塞。

5 结论与展望

急性脑梗死具有发病急、救治时间窗短的特点。从发病到股动脉穿刺之间每一次时间延迟均对患者生命安全以及动脉取栓治疗的有效性产生影响。即使在治疗时间窗内，患者的预后仍与开始治疗的时间有关。研究［35］表明，如果脑血流再通超过时间窗，会加重脑损伤，也就是说，再灌注损伤可能发生。机械再通的时间＞6 h，可能导致急性大脑中动脉闭塞患者发生继发性出血转化，延迟再通出血转化的风险也大大增加。机械取栓在时间窗上占据优势，研究［36］表明，动脉取栓的时间窗较静脉溶栓长，大多数认为取栓时间窗可以放宽至前循环8 h，后循环24 h。急性大动脉脑梗死治疗的核心目标是保护缺血半暗带的组织，治疗时间的延长会导致缺血半暗带神经细胞发生不可逆转损伤，但文献［37］报道超时间窗患者入院后给予行相关影像学检查及结合术前患者状态综合评估能够取得较好治疗效果，因此，全面的影像学、侧支循环评估后，对于超过时间窗的患者可能具备适当延长时间窗的概率。缺血性脑卒中的发生与蛛网膜下隙的血肿量有关，术前患者脑出血越严重，NIHSS 评分越高，对脑缺血的代偿能力越差，因此越容易发生术后并发症，导致预后不良。同时脑出血分解释放的代谢产物会对脑血管造成刺激，加重脑水肿、脑肿胀及脑血管痉挛，颅内压升高［38］。

血栓切除术前的血糖水平是动脉取栓不良后果的独立危险因素，是取栓后术后出血转化的危险因素，术后出血转化的发生与房颤史和血管阻塞前循环具有相关性，与年龄无关［39］。高血压、入院时高血糖是动脉取栓治疗8 h内预后不良的危险因素，但目前高血压、高血糖导致动脉取栓治疗8 h内预后不良发生的机制尚不明确，可能与高血压患者脑血管自动调节能力差、侧支循环代偿能力弱有关，同时高血压患者血管壁已出现动脉粥样硬化，脑动脉发生改变，出现硬化、血管壁顺应性下降，对缺血的耐受性差所致，血压过高易加重出血，血压下降过快、过低会降低脑灌注，再灌注使血压升高会促进脑动脉破裂，加重脑组织缺血、缺氧［40-41］。而入院时血糖升高可增加无氧酵解的底物，大量乳酸堆积导致乳酸中毒而增加低灌注的风险［42］。BRUNO 等［43］对大脑中动脉闭塞大鼠模型研究发现，出血转化的风险率与血糖水平有关，在高血糖状态下发生率升高5倍。研究［44-45］显示，糖尿病与取栓后出现症状性颅内出血相关。因此，急性大动脉脑梗死患者入院时应尽快完善相关检查，并积极控制血糖、血压，稳定内环境，以降低术后并发症发生率，改善预后。

饮酒、吸烟等外界刺激因素导致血小板功能异常、血小板聚集和血块形成功能受损，血管内皮细胞代谢紊乱，导致脂质成分大量沉积，同时饮酒可导致血压升高，平滑肌透明样变性以及小动脉纤维蛋白样坏死，使小动脉管壁变薄，其弹性进一步减弱，血压波动与乙醇浓度增高引起的血管收缩相互作用，最终导致动脉粥样硬化及痉挛，甚至血流中断［46］。研究显示吸烟是影响梗死预后的独立危险因素［47］，JIANG 等［48］研究表明，长期饮酒是发生出血性脑卒中的独立危险因素，且卒中的严重程度在有饮酒史和无饮酒史卒中患者是有差别的。

急性大动脉脑梗死行动脉取栓治疗时，强调对病变部位诊断的准确性。在各种危险因素的共同作用下动脉粥样硬化型责任血管狭窄或闭塞缓慢形成，从而导致脑功能不全［49］。心源性栓塞起始栓塞部位的动脉内膜已受到损伤，与其他原因引起的脑梗死相比，心源性栓塞更易发生出血性转化，导致预后不良［50］。因此，对急性大动脉脑梗死患者，通过病因分类早期评价侧支循环，评价脑组织抗缺氧能力，并根据病因进行个体化治疗，对改善患者临床预后具有重要意义。

急性大动脉脑梗死是一组因脑血管突然破裂或血管阻塞，侧支循环代偿性差而引起脑组织损害的疾病，包括脑血栓形成和脑栓塞，占所有脑卒中的80%以上。大动脉内外阻断引起的急性脑梗死可导致严重的神经功能缺损，患者出现肢体运动不协调，影响生活质量，严重者存在死亡风险。据统计［46］，中国新发脑梗死年发病近300万人，其中急性脑梗死约占65%，住院急性脑梗死患者年病死率为11.4%，原卫生部于2008 年公布了第三次死因调查报告［47］，显示脑梗死已成为中国人的第一死因。根据经济合作与发展组织2013年的统计，脑梗死和其他脑血管疾病占所有死亡病例的7%，其中85%为缺血性脑梗死［48］。尽管动脉取栓治疗8 h 内急性大动脉闭塞性脑梗死存在出血转化、脑充血水肿、血管再闭塞等并发症，但仍不失为一种有效的急性大动脉闭塞性脑梗死治疗手段，早期根据病因分类判断侧支循环情况，评价脑组织抗缺氧能力，并根据病因制定个性化治疗方案，可提高动脉取栓治疗8 h内急性大动脉闭塞性脑梗死的安全性，改善患者的临床预后。