卡瑞利珠致反应性毛细血管增生症1例

于 玲，刘 哲，刘行梅，王冬雪，肖 芳（.吉林大学第二医院药学部，吉林 长春 3004；.吉林大学第二医院皮肤科，吉林 长春 3004）

1 临床资料

患者，男性，55岁，体质量67 kg，乙肝病史30余年。2020年4月因肝癌转移行肿瘤切除手术，术后1个月开始口服甲磺酸仑伐替尼胶囊（12 mg，qd，卫材药业有限公司），因胃肠道反应不耐受，自行将剂量调整为8 mg，qd。2020年6月29日患者治疗方案调整为仑伐替尼联合卡瑞利珠（200 mg+5%葡萄糖100 mL，q 2 w，ivgtt，苏州盛迪亚生物医药有限公司）治疗，滴注时间为30～60 min。自卡瑞利珠首次治疗后约12 d患者双脚及脚踝逐渐出现散在点状鲜红色圆形丘疹，数量逐渐增多，后范围逐渐扩大至腰背部。经皮肤科会诊，诊断为反应性毛细血管增生症（reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP），未给予特殊处理，建议患者避免抓挠或摩擦，并进行药学监护，治疗期间未出现出血及破溃。患者怀疑为仑伐替尼所致，遂自行停用，丘疹范围进一步扩大，患者自述咽部疼痛，口咽部黏膜出现红色斑点。经药师教育劝导，患者恢复口服仑伐替尼（12 mg，qd），约10余天后患者皮疹明显好转。卡瑞利珠第二次治疗后约10 d患者双脚再次出现点状鲜红色圆形丘疹，较第一次有所减轻，身体其他部位未见皮疹。未给予特殊处置，于5 d后皮疹完全消失。期间一直未停用仑伐替尼。此后应用卡瑞利珠未再出现RCCEP，患者病情缓解，予以出院。

2 讨论

2.1 关联性评价

本案例RCCEP出现与卡瑞利珠具有时间相关性，RCCEP是在首次使用卡瑞利珠后出现，且再次使用时RCCEP重复出现，且在卡瑞利珠的说明书中已明确提示，接受单药治疗的患者中RCCEP的发生率高达97.3%[1]，文献也有相关报道[2-3]。而仑伐替尼与RCCEP无时间相关性。综上，卡瑞利珠与RCCEP的诺氏评估量表评分为6分，表明该患者RCCEP与卡瑞利珠很可能相关。

2.2 卡瑞利珠引起RCCEP的现状及特点

卡瑞利珠是程序性死亡受体1（programmed cell death receptor 1，PD-1）抑制剂，2019年在我国上市，是一种人源性IgG4单克隆抗体。卡瑞利珠最常见的免疫相关不良事件是RCCEP，而此种皮肤毒性未在其他PD-1抑制剂中发现，应属卡瑞利珠特有的异质性反应[2]。卡瑞利珠引起的RCCEP发生率很高[4]，且呈现剂量依赖性[5-6]。病理学检查显示[7]，RCCEP时真皮层局灶毛细血管增生。局灶细胞分裂活跃，符合毛细血管增殖性病变。卡瑞利珠引起RCCEP的发生从用药后2周到1个月不等，平均发生时间为23 d[8]，平均在注射第5.5针时出现，绝大多数发生在体表皮肤，少数可见于口腔黏膜[9]，鼻腔黏膜以及眼睑结膜，随着用药次数增加，病变范围可逐渐增大增多，部分部位可能由于摩擦发生出血，甚至可并发感染，目前未发现胃肠黏膜发生RCCEP[7]。

2.3 卡瑞利珠引起RCCEP的可能原因

卡瑞利珠引起RCCEP的发生机制尚不清楚。可能与激活CD4+T细胞有关，激活的Th2细胞分泌细胞因子IL-4等，进而促进皮肤内常驻M0型巨噬细胞向M2型分化扩增，并释放血管内皮生长因子A，刺激真皮层毛细血管内皮细胞异常增殖，产生RCCEP[10]。

2.4 卡瑞利珠与靶向药物联合对RCCEP的影响

临床抗肿瘤方案常采用抗血管生成药物（又称靶向药物）与PD-1抑制剂联用，以增强抗肿瘤免疫效果。单独应用卡瑞利珠时RCCEP的发生率较高，而卡瑞利珠联合靶向药物或化疗药时，RCCEP的发生率明显降低。有研究表明，单用卡瑞利珠单抗治疗肝细胞癌或胆管细胞癌时，RCCEP的发生率分别为66.8%[11]和77.1%[7]，但卡瑞利珠联合阿帕替尼治疗肝细胞癌时，RCCEP的发生率降低为12.1%[12]和33.3%[7]。另一项研究[13]也证实，联用靶向药物时RCCEP发生率可降至5.4%。因此，推测靶向药物可减轻卡瑞利珠所致RCCEP不良反应。

同阿帕替尼一样[14]，仑伐替尼也可减轻卡瑞利珠引起的RCCEP，但未见文献报道，可能是改变了受体-配体相互作用的平衡状态[15]。卡瑞利珠是人体血管内皮生长因子受体2的强激动剂，可上调促血管生成蛋白，激活血管内皮细胞增殖促进血管瘤生成。而仑伐替尼是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，抑制参与肿瘤增殖的其他促血管生成和致癌信号通路的激酶活性，二者相互拮抗，可减轻RCCEP。

RCCEP的发生与卡瑞利珠的客观疗效相关[16]，除非严重到需停药，目前没有证据表明需调整卡瑞利珠的剂量，而对于靶向药物拮抗卡瑞利珠所致的RCCEP是否需要调整剂量，仍需进一步研究探讨。

2.5 处理措施

卡瑞利珠引起的RCCEP，可根据不同的分级及临床表现，采取不同的治疗建议。轻度皮肤毒性可不进行干预或对症治疗，如局部外用糖皮质激素、应用止痒剂或抗组胺药物等。对于3级以上或口腔黏膜受累的患者，应暂停使用卡瑞利珠，并请皮肤科会诊评估，必要时静脉给予糖皮质激素，病情恶化考虑加用免疫抑制剂[17]。据目前证据表明，卡瑞利珠所致RCCEP均为1～2级，可继续用药，但需避免出血。

2.6 药学建议

卡瑞利珠在我国上市不久，其包括RCCEP在内等不良反应有待深入研究，同时建议医师、药师也要对卡瑞利珠引起的RCCEP临床表现、病理特征、治疗措施及转归情况有所了解，根据分级情况对症处置，并进行必要的用药教育及疏导，确保患者用药安全有效。