慢性肾脏病妊娠期治疗的研究进展

何 珍 徐贺朋 周文平 武 宁 张梦娟 许 畅 王 筝，2 王香婷，2▲

1.河北中医学院，河北石家庄 050091；2.河北省中西医结合肝肾病证研究重点实验室，河北石家庄 050091

随着医学技术的发展，慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者妊娠结局良好，总体胎儿活产率高达99%[1]。但CKD患者妊娠时，即使是轻微的肾损伤，也会增加孕妇和胎儿不良妊娠的风险，母体及胎儿的风险成倍增加[2]。Kendrick等[3]研究表明CKD患者妊娠剖宫产率、早产率分别增加33%、52%，进新生儿重症监护病房（NICU）或新生儿死亡的几率增加71%，低体重儿的几率双倍增加。虽然CKD妊娠患者为产科和肾脏科的高危人群，但CKD并非是妊娠的禁忌证，临床上，需明确CKD患者妊娠的风险，确定最安全有效的治疗方案，控制患者的病情，妊娠期间规范化用药及定期检查以达到良好的妊娠结局。

1 CKD患者妊娠对妊娠结局的影响

正常妊娠期间，肾脏的结构及功能都会发生生理性改变，尤其孕妇的肾有效血浆流量和肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）的明显增加、循环容量增加、新陈代谢增强，母体及胎儿代谢产物亦相应增加，血肌酐（glomerular filtration rate，serum creatinine，SCr）、尿素氮（blood usea nitrogen，BUN）和血尿酸（uric acid，UA）的水平随着妊娠期肾脏生理性改变而下降。正常来说，Scr水平在妊娠早期会下降10%，晚期下降30%，将持续整个妊娠期，Scr的浓度可由妊娠早期到晚期从70 μmol/L降至47 μmol/L。妊娠期Scr≥70 μmol/L则提示肾高度损伤[4]。因而，妊娠期患者的SCr水平升高，即使还在正常范围内，也可能已经出现了肾脏损害。Bramham等[2]研究显示CKD 1～2期妊娠患者，当血压控制良好（＜140/90 mmHg）、血糖控制正常，尿蛋白＜1 g/24 h时，对肾功能无太大影响，胎儿存活率＞95%，妊娠结局较好。但Piccoli等[5]研究发现CKD1期仍有新生儿早产、低体重儿及新生儿进NICU的发生。挪威一项队列研究[6]观察3405名孕妇共5655次单胎妊娠，显示即使是CKD早期阶段，随着GFR的下降，尤其伴有高血压时，不良妊娠结局的风险明显增加。且另一项研究[7]比较了504例CKD妊娠妇女与836例无CKD妊娠女性的分娩结局，显示即使排除了伴有CKD的主要危险因素（高血压、蛋白尿和系统性疾病），CKD 1期患者不良妊娠结局的风险仍轻度增加。而CKD 3～5期患者妊娠易引起原有CKD的复发或加重，导致肾脏负荷进一步加重，出现不可逆性肾功能损害，使进入终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）的风险亦随之增加。对于孕妇，易发生难以控制的恶性高血压、子痫前期甚至死亡的危险，妊娠成功率极低；对于胎儿，则易出现宫内生长受限、胎盘早剥、早产甚至胎儿死亡等不良结局。此外，据一项仅针对CKD 3～5期的49名妊娠患者的研究显示GFR＜40 ml/（min·1.73 m）或尿蛋白＞1 g/24 h的患者肾功能会急剧恶化，并进入ESRD期[8]，故针对此类患者应尽量避免妊娠。建议对于CKD早期肾功能正常，血压控制正常，尿蛋白定量＜1 g/24 h的患者可考虑妊娠，但仍需认识到不良妊娠结局的风险；CKD中晚期患者应慎重考虑妊娠。

2 CKD患者妊娠期的药物治疗

2.1 降压药物

一项基于瑞典的队列研究显示[9]，妊娠高血压与CKD合并妊娠的风险增加有关。CKD患者妊娠会导致血压上升或原有高血压患者血压进一步增高，导致胎儿出现血供不足、缺氧和营养物质缺乏，甚至引起胎儿宫内生长发育受限、胎盘早剥甚至死胎。治疗妊娠期高血压的主要措施是降压，降压的理想目标应维持在120～140 mmHg/70～90 mmHg。需定期监测血压，血压降至过低会引起胎盘灌注过低，从而对胎儿宫内生长发育产生影响。合理性降压可以降低孕妇的心脑血管风险，防止发生先兆子痫，改善胎儿预后。常用降压药物有：中枢性降压药、钙通道阻滞剂（calcium channel blocker，CCB）、α 受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）、β 受体阻滞剂[10]。且 Manna 等[11]研究显示ACEI、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）均具有致畸风险。在孕早期使用时易致胎儿心血管、中枢神经系统发生先天畸形；孕中晚期使用时新生儿病死率可达25%。故妊娠前应避免使用此类药物，且应用此类药物时尽量采取避孕措施。妊娠期间可安全使用的降压药物首选拉贝洛尔。若不耐受，可改选硝苯地平。若拉贝洛尔和硝苯地平均不耐受时，可选用甲基多巴[12]。林淑文等[13]研究表明在妊娠期间联合应用甲基多巴与拉贝洛尔降压，治疗效果更佳且更安全。CKD合并高血压患者如要备孕，应在妊娠前半年停用ACEI或ARB并改用其他类降压药。在调节血压过程中需结合妊娠期血压生理性的改变，定时监测血压，使舒张压维持在80～90 mmHg以降低胎儿不良事件发生率。

2.2 利尿剂

利尿剂的降压作用较弱，利尿剂与其他降压药物联合应用后可能会降低患者的有效血容量，易加重血液浓缩和水电解质紊乱，有关报道显示[14]一例使用大剂量呋塞米治疗严重子痫前期患者的少尿而导致了不良妊娠结局的发生。CKD患者妊娠时，因肾功能受损，有效循环血量不足，使用利尿剂进一步导致血容量减少，子宫胎盘血流灌注降低，易引起不良妊娠结局的发生。故在CKD妊娠患者中应尽量避免使用利尿剂[15]。

2.3 抗凝剂

抗凝药物能够抑制血小板聚集，防止血栓的形成，有香豆素类、肝素类、抗血小板聚集类抗凝药物。在妊娠期间合理使用抗凝剂可改善高凝或血栓前状态、降低子痫前期发生率、改善子痫前期患者的妊娠结局。CKD妊娠患者可选用各种形式的低分子量肝素，因肝素类抗凝药物具有无法穿过胎盘、体内半衰期较长、血小板减少发生率低等优点，目前临床上认为，妊娠期间使用肝素有较高安全性[16]。低分子量肝素和小剂量阿司匹林可作为妊娠期预防血栓的首要治疗药物；香豆素类抗凝药物如华法林，可通过胎盘，在妊娠6～8周使用时可能会造成胎儿器官发育畸形，应禁用。对于各类CKD妊娠患者，抗血小板聚集类药物如双嘧达莫、氯吡格雷等目前不建议使用[17]。

2.4 免疫抑制剂

妊娠时常用免疫抑制剂主要有钙神经素抑制剂（环孢素A、他克莫司、雷帕霉素等）、核苷酸合成抑制剂（环磷酰胺、霉酚酸酯、来氟米特等）、抗代谢药物（硫唑嘌呤）。对于CKD妊娠患者，小分子免疫抑制剂如抗代谢药物、钙神经素拮抗剂是相对安全的，但在使用时需密切监测体内药物浓度。妊娠期由于他克莫司和环孢素A在体内分布的变化，自妊娠中期，为使潜在的药物毒性降低，需谨慎滴定药物浓度，逐渐增加药物剂量至妊娠前的20%～25%[18]。抗代谢药物硫唑嘌呤可导致胎儿畸形，但因硫唑嘌呤无法在人类胎儿肝脏中代谢为其活性形式，因此不会有致畸作用。妊娠期可以使用≤2 mg/（kg·d）的硫唑嘌呤[19]。Maynard等[20]研究表明核苷酸合成抑制剂类药物对胎儿有潜在的致畸风险，可抑制骨髓生长、导致胎儿畸形，故当禁用。还有其他类型的免疫抑制剂，如蛋白类，临床多用利妥昔单抗、抗胸腺球蛋白等，在CKD妊娠期患者中，该类药物有进入胎盘的风险，故应慎用。中药类，如雷公藤、大黄提取物等，使用此类药物会有性腺抑制、肝毒性、骨髓抑制的风险，因此禁用于CKD妊娠患者。羟氯喹也是一类免疫抑制剂，疗效确切，但该药可通过胎盘，在胎儿组织中沉积，影响胎儿器官正常发育。2012年KDIGO指南显示[22]若狼疮性肾炎患者在妊娠前未服用羟氯喹治疗，则不建议患者在孕期服用，但若妊娠前已使用羟氯喹，应在妊娠期间继续服用羟氯喹，否则停药后引起狼疮性肾炎的复发和患者流产的概率远大于该药引起的胎儿畸形。

2.5 糖皮质激素

妊娠期应根据肾脏病的情况，如过敏性紫癜性肾炎、狼疮性肾炎、肾移植术后等必须使用糖皮质激素，但CKD妊娠期患者应在病情得到稳定控制的基础上小剂量维持治疗，定期监测病情变化，调整激素用量，降低母婴不良妊娠结局的发生率。若CKD妊娠患者必须服用糖皮质激素时，每日用量应减到10～15 mg。如妊娠期的狼疮性肾炎患者，在服用泼尼松药物治疗时，妊娠前应确保狼疮性肾炎患者病情控制至少半年以上，每日服用泼尼松用量不超过10 mg，并维持肾功能正常，且泼尼松能够被胎盘氧化，故仅有约母体剂量10%的泼尼松会进入胎儿体内，所以总体来说不会对胎儿产生影响[23]。但还是应避免长期大剂量使用，否侧易加大胎儿发生唇腭裂的风险，以及增加糖尿病、高血压、子痫前期、胎膜早破等风险[23]。

2.6 降脂药物

降脂药物可能会对胎儿中枢神经系统的发育有致畸作用，因此，对于CKD妊娠期患者，除非患有严重高脂血症，否则该类药物应禁止使用。

2.7 抗炎镇痛药物

临床以非甾体类抗炎药最为常见，该类药物通常是安全的，但孕晚期使用可使动脉导管过早闭合，故CKD妊娠患者应避免服用[24]。

2.8 抗菌药物

感染性疾病在妊娠期女性中较为常见，孕妇感染后病原菌极易经血液或生殖道等途径通过胎盘引起胎儿感染，感染严重时甚至可造成胎儿的生长发育障碍[25]。根据病原学、感染部位和严重程度，CKD妊娠妇女应选择低胎盘通透性和低肾毒性的抗菌药物。有关研究显示[26]妊娠期感染性疾病的患者常用抗菌药物以第3代头孢菌素类为主。大环内酯类、青霉素类、酰胺酶类及林可霉素类在临床上有较高的安全性[27]。且红霉素除了依托红霉素禁用外也是安全的；酮康唑、氟康唑、克拉霉素、甲硝唑应谨慎使用；强力霉素和四环素禁止使用[28]。故临床上应个体化、科学选用抗菌药物，尽可能改善母婴结局。

2.9 其他药物

在正常妊娠期间，女性易出现缺铁和贫血，而当CKD患者妊娠时，因肾功能不全，更易出现缺铁和贫血，易引起胎儿血流灌注降低，导致胎儿和胎盘的供血供氧严重不足，最后引起胎儿生长受限、胎儿窘迫甚至胎死宫内等不良妊娠结局[29]。CKD患者妊娠时促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）比较缺乏，因而在孕期需严格管理，通常需要增加促红细胞生成素的剂量，因此CKD妊娠患者应及时补足促红细胞生成素制剂和铁剂，使血红蛋白维持在100～110 g/L。通常口服低分子量多糖复合物的铁剂，其中铁元素含量可高达46%，安全性较高[30]。目前研究表明EPO联合生血宁片治疗妊娠期缺铁性贫血能优化患者的妊娠结局[31]。

3 CKD妊娠患者的肾脏替代疗法

患有ESRD的育龄期女性，生育能力下降，极少数可以妊娠。但随着肾脏替代疗法的创新和改善能提高这类女性患者的妊娠成功率，并能最大程度改善不良妊娠结局。但不管是肾脏移植还是透析，妊娠期妇女都会有妊娠并发症的高发风险。因此，肾移植术后患者妊娠前需详细咨询相关问题，计划性妊娠，选择合适的妊娠时机。如无妊娠计划，建议此类女性应重视且严格采取避孕措施，避免意外妊娠对患者自身、家庭和社会带来严重影响。

3.1 肾移植术后患者妊娠

肾移植孕妇妊娠期有早产、低出生体重儿、子痫前期、子痫等特别是子痫前期的妊娠并发症的风险，与此同时肾功能恶化的风险大大增加。Mohammadi等[32]曾有报道肾移植患者妊娠期间，出现肾功能恶化的孕妇占1/3，其中发生肾功能恶化不可逆性的孕妇占有63.2%。但妊娠对移植肾脏功能也并未造成严重影响，乌拉圭回顾性研究表明[32]肾移植患者妊娠有高达72.5%成功率，同时有研究也发现异体移植物排斥反应只发生在肾移植术后未满一年即妊娠者。故此类患者妊娠需提前计划，进行产前咨询。因此，建议此类患者妊娠的条件为：①肾移植术后1～2年，年龄＜30岁，身体健康情况良好，产科无特殊情况。②肾功能良好，无高血压，血肌酐＜180 μmmol/L，蛋白尿＜1 g/24 h。③无排异反应，免疫移植药物用量少[33]。妊娠中期还应定期随访，密切监测。为降低此类女性意外妊娠带来的高风险，建议采取合理、有效、个体化避孕措施。

3.2 血液透析

透析患者妊娠时有发生妊娠相关并发症的高风险，胎儿存活率亦低。但近年来由于不断改善HD方案，HD患者妊娠率在逐步提高，强化血液透析（hemodialysis，HD），明显提高孕妇体内毒素清除率，患者妊娠率可高达15%～20%[34]。若患者没有残存肾功能，需加强HD，一般每周HD时间至少＞36 h，残余肾功能有则适当调整，建议每周HD时间至少＞20 h[35]。妊娠成功的关键在于充分透析，Hladunewich等[34]研究显示，透析持续时间＜20 h/周时，新生儿存活率为48%；透析持续时间＞37 h/周时则为85%。而且，随着透析时间的增加，新生儿出生体重与胎儿平均孕周也随之增加。延长透析时间能提高妊娠率及新生儿出生体重和存活率，降低其早产率。强化HD可最大限度提高患者生育能力，改善妊娠结局，因此强化HD对于ESRD孕妇是非常重要的。此外，据日本的一项研究表明[36]，新生儿的出生体重及存活率和胎龄与母亲血清尿素氮（BUN）水平有关，BUN＞21.4 μmol/L则无法成功妊娠。Leduc等[37]研究显示若HD患者妊娠期每日进行短时低流量家庭透析，可较好地清除BUN和体内其他毒素并控制血压，同时能改善妊娠结局。加强BUN清除可优化HD患者妊娠的结局，因此如何在妊娠期间选择透析方案显得尤为重要[18]。

3.3 腹膜透析

行腹膜透析（腹透）患者妊娠率低于行HD的患者。因为随着孕周增加，子宫随之增大可能压迫腹透置管，从而减少腹透面积导致妊娠后期患者难以承受增高的腹内容量，可能还会有发生腹膜炎，引流管阻塞及渗漏等风险[38]。且腹透本身还会有导致腹部损伤、胎膜剥离、羊水过多及宫内胎儿死亡等的可能。每次减少腹透液量（1.5 L），每天增加腹透次数（5～7次），同时增强营养、控制血压、改善贫血、纠正酸中毒及强化母儿监护，行腹透的患者也能成功分娩。相对于HD，腹透对胎儿产生的不良影响小，且在新生儿存活率和早产率上与HD患者无显著差别，但腹透患者更易发生新生儿低体重。

4 小结

CKD与妊娠关系十分密切，CKD患者妊娠期时易导致原有肾脏病的复发或加重、血压的升高、新生儿早产率及低体重儿的发生率明显增加、胎儿宫内生长发育受限、胎盘早剥、胎死宫内等一系列的不良影响。医生需合理掌握相关药物的使用，谨慎用药，并针对CKD患者妊娠期的个体情况选择合理的治疗方案，加强孕期管理，定期监测，提高新生儿的存活率，优化妊娠结局。CKD女性建议采取计划性妊娠措施并进行孕前的相关咨询，避免不良妊娠的后果。相信随着医学治疗水平的发展，肾脏替代疗法的运用、高危妊娠期间的规范化管理及新生儿医护水平的提高，CKD女性成功妊娠，娩出健康胎儿的可能性越来越高。