COVID-19相关ARDS：从病理、病理生理到临床管理

陆钦菊， 王进京，傅小云

(1.遵义医科大学附属医院 重症医学科,贵州 遵义 563099；2.遵义医科大学附属医院 病理科,贵州 遵义 563099)

急性呼吸窘迫综合症(Acute respiratory distress syndrome，ARDS)是非心源性肺水肿的一种，是由炎性反应后继发的肺泡损伤[1]。2019冠状病毒病(Coronavirus disease 2019 ，COVID-19)患者如符合呼吸频率≥30次/min、 SPO2≤92%、 PaO2/FiO2≤300 mmHg并排除其它因素导致的SPO2下降，可诊断为COVID-19 相关ARDS[2]。本文就COVID-19 相关ARDS的肺组织病理特征、病理生理机制及其临床治疗做简要综述。

1 COVID-19相关ARDS 临床特点

一项纳入5个国家2 486例COVID-19住院患者( 为2020年7月以前的病例)的循证分析[3]表明，正式收住院的COVID-19患者有约1/3(33%)出现ARDS， 近1/4患者(26%)需转到重症监护室(Intensive care unit，ICU)治疗， 近1/6患者(16%)接受机械通气；而在ICU治疗的COVID-19患者中，近2/3(63%)需要机械通气治疗，近3/4患者发生ARDS[3]。

另外一项研究表明，与其他原因导致的ARDS相比较，COVID-19相关ARDS有着更差的预后[4]。一般来说，传统的ARDS在ICU和医院的死亡率分别为35.3% (95%CI， 33.3～37.2)和40.0% (95%CI， 38.1～42.1)[4]。然而，对于COVID-19相关ARDS患者，一旦达到收治入ICU病房标准，死亡率则在26%～61.5%；而对于接受机械通气的患者，死亡率更是高达65.7%～94%[4]。死亡风险因素包括：年龄、存在合并症、如高血压、心血管疾病和糖尿病，淋巴细胞计数降低、肾损伤、D-二聚体的水平升高。COVID-19相关ARDS死亡的原因包括：呼吸衰竭(53%)、呼吸衰竭合并心力衰竭(33%)、心肌损伤和循环衰竭(7%)以及不明原因死亡[5]。

2 COVID-19相关ARDS患者肺病理学特征

ARDS通常有以下的病理特征：肺内、肺外严重疾病导致的肺微血管内皮受损，血管通透性升高 -肺间质和肺泡水肿-肺容积减少、肺顺应性减少、通气与血流比例失调-顽固性低氧血症和呼吸窘迫。不同病因所致的ARDS，其肺泡上皮细胞、肺间质以及肺泡毛细血管损伤的先后次序、损伤的程度及涉及到的病理机制不一样。

Pernazza A等[6]报道了1例早期轻度COVID-19相关ARDS患者的肺病理结果，发现弥漫性肺泡上皮脱落和反应性增生，间质水肿，轻度炎细胞浸润，胸膜下区间质改变明显，肺泡间隔轻度纤维性增厚。Xu 等[7]报道了1例发病12 d中度ARDS的COVID-19肺炎的肺组织活检病理表现：双侧弥漫性肺泡损伤，伴细胞性纤维黏液样渗出物，双肺有透明膜形成。Fox 等[8]报道了在死亡患者肺组织中发现：肺泡腔内有大量浆液、纤维蛋白沉积，肺泡隔血管充血、透明血栓形成；肺组织可见出血梗死；肺泡腔内渗出物机化和间质纤维化。我国《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》[9]对此类患者肺部病理检查描述为：肺泡腔内见浆液、纤维蛋白性渗出物及透明膜形成；渗出细胞主要为单核和巨噬细胞，易见多核巨细胞。Ⅱ型肺泡上皮细胞显著增生，部分细胞脱落。Ⅱ型肺泡上皮细胞和巨噬细胞内可见包涵体。肺泡隔血管充血、水肿，可见单核和淋巴细胞浸润及血管内透明血栓形成。肺组织灶性出血、坏死，可出现出血性梗死。部分肺泡腔渗出物机化和肺间质纤维化。这表明肺泡腔内大量纤维蛋白渗出，肺泡隔血管充血水肿，微血管栓塞，肺间质纤维化，这是导致患者换气功能障碍及严重的低氧血症的病理生理机制。

3 COVID-19相关ARDS病理生理机制

COVID-19由SARS-CoV-2病毒感染所致, SARS-CoV-2是一种带包膜的单链RNA病毒，直径为60～140 nm，具有9～12 nm的明显突起，这使得该病毒粒子具有日冕的外观。感染SARS-CoV-2后，导致肺组织的内皮屏障遭到破坏、肺泡毛细血管氧传递功能障碍和氧扩散能力受损，这是COVID-19相关ARDS的病理特点。

在感染早期，SARS-CoV-2通过其自身的棘突蛋白(spike protein，S蛋白)与血管紧张素转换酶2(ACE2)受体结合作用于细胞如鼻、支气管上皮细胞和肺泡上皮细胞。宿主细胞的2型跨膜丝氨酸蛋白酶(TMPRSS2)通过裂解ACE2受体蛋白，激活可介导冠状病毒进入宿主细胞的SARS-CoV-2 的S蛋白，促进病毒摄取。ACE2和TMPRSS2在肺泡上皮II型细胞上高表达。与流感等其他呼吸道病毒性疾病类似，SARS-CoV-2感染后能够杀死T淋巴细胞，导致COVID -19患者可能发生严重淋巴细胞减少。此外，病毒带来的先天免疫反应和适应性免疫反应(包括体液免疫和细胞介导免疫)，损害淋巴细胞生成，增加淋巴细胞凋亡。尽管人们推测ACE抑制剂可能增加对SARS-CoV-2感染的敏感性，但大型观察队列研究并没有发现这些药物与COVID-19感染风险或住院死亡率之间存在相关性[10]。例如，在一项来自丹麦的4480名COVID-19患者的治疗研究中，先前使用血管紧张素酶抑制剂ACEI或血管紧张素受体阻滞剂ARB，并未对COVID-19患者的死亡率造成明显的影响[11]。

在感染后期，病毒复制愈加迅速，肺泡上皮-内皮屏障功能的完整性受到严重损害， SARS-CoV-2还进一步感染肺毛细血管内皮细胞，触发凝血，导致微血栓形成，加重炎症反应并触发单核细胞和中性粒细胞浸润肺间质。尸检结果显示了肺泡壁弥漫性增厚，单核细胞和巨噬细胞浸润肺泡间隙，大量缓激肽释放导致肺血管性水肿。

4 COVID-19相关ARDS分型

目前认为，即使COVID-19肺炎符合ARDS柏林定义，该疾病导致的ARDS还有其独特的表现，即低氧血症情况严重，而呼吸力学参数保持相对良好。正常的肺顺应性中位值通常在50 mL/cmH2O左右，而COVID-19患者无论其肺顺应性低于或高于中位数，都会出现同样严重程度的低氧血症。

有学者提出COVID-19相关肺炎可能存在两种不同病理生理表型：非ARDS 型( 1型)和ARDS型(2型)[12]。1型COVID-19患者，即使存在严重低氧血症，肺顺应性在正常范围(通常>50 mL/cmH2O)。肺含气量高、肺复张需求低，其低氧血症可能是由于缺氧性肺血管收缩功能丧失和肺血流调节功能受损所致。换言之，严重低氧血症主要由通气/灌注(VA/Q)不匹配所致。高PEEP和俯卧位尽管不能通过补充塌陷区域来改善氧合，但可以重新分配肺灌注，从而改善VA/Q比值。这些患者的肺部CT扫描证实没有明显区域可复张，但右至左静脉血混合通常在50%左右。Gattinoni 等[13]将发生1型COVID-19肺炎表型定义为L型，即低弹性阻力型(Type low elastance)，表现为肺顺应性基本正常，但存在着较低的肺通气/灌流比值(V/Q)，CT影像学表现为磨玻璃样改变主要存在于胸膜下和沿肺裂分布，肺重量轻度增加。

2型COVID-19肺炎患者主要表现为肺顺应性下降，在ICU中，有20%～30%的COVID-19患者发生重度ARDS时肺顺应性<40 mL/cmH2O[3]。随着疾病的加重，1型COVID-19肺炎可演化为2型，COVID-19肺炎的表型也转化为H型，即高弹性阻力型(Type high elastance)，表现为肺水肿、含气量下降、肺弹性阻力增加；同时，因肺水和肺内压的增加导致肺组织无通气区域增多，肺内右向左分流增多[13]。

5 COVID-19相关ARDS的治疗

5.1 支持性治疗和呼吸支持 目前，对急性缺氧呼吸衰竭和ARDS的支持性治疗应遵循当前公布的指南。绝大部分住院治疗的COVID-19患者需要氧疗：对于常规氧疗没有反应的患者可采用经鼻导管高流量氧疗(HFNC)；而对需要有创机械通气患者要实施肺保护通气策略，即小潮气量(4～8 mL/kg，根据体重)，平台压< 30 cmH2O[14]。此外，俯卧位通气、高PEEP策略以及肌松药如短效的神经肌肉阻滞剂顺阿曲库铵或其它肌松药也可以临床应用。肺顺应性并没有受到严重损伤的1型COVID-19肺炎患者，肺保护性通气策略仍可让患者获益[15]，较低的潮气量可减轻肺损伤[16]。

对于存在严重的低氧血症、但没有表现为严重呼吸窘迫的COVID-19相关ARDS患者，通常被称之为“沉默型低氧”[17]，是否行气管插管仍然存在争议。部分实践表明更早的气管插管可降低患者的呼吸负荷，提供更好的通气保障；但当前还没有足够的证据对早期和晚期插管做出建议[18]。

5.2 药物治疗 用于治疗COVID-19疾病的药物还正在进行临床评估及研发，主要包括以下几个方面：①抗病毒药物如瑞德西韦、法匹拉韦，②激素类抗炎地塞米松等；③血液制品如恢复期血浆、超免疫球蛋白，④靶向免疫调节药物如托珠单抗、阿那白滞素、鲁索替尼等；⑤抗凝药物如肝素等。

对于不同表现的疾病或在疾病的不同阶段，不同的治疗方法可能效果不同。从目前研究来看，在感染早期抑制病毒最为有效，而对于住院患者，免疫调节剂有助于防止疾病进展，抗凝剂有助于预防血栓栓塞并发症。由于病理早期即可见肺泡毛细血管微血栓形成，且由于COVID-19患者存在较为复杂的凝血功能紊乱，可能有较高的肝素抵抗率，积极的凝血监测和抗凝治疗对改善通气和灌注的比值(V/Q)有积极意义。从病理的结果来看，肺泡大量的纤维蛋白沉积可导致肺泡管堵塞。有学者提出组织纤溶酶原激活剂(Tissue Plasminogen Activator,tPA)雾化吸入策略，对于广泛肺泡毛细血管微血栓形成的患者考虑静脉使用tPA，而对于重型及危重型COVID-19患者该策略是否可改善ARDS症状和疾病预后还有待进一步研究[19]。

观察性研究发现，大约8%的COVID -19住院患者经历了细菌性或真菌合并感染，但高达72%的患者接受了广谱抗生素治疗[20]。对COVID-19患者进行抗生素治疗时，广谱抗生素的使用应根据影像学检查、感染标志物或机体的免疫功能进行审慎选择。

对于危重型COVID-19患者，恢复期血浆的有效性仍不确切。一则报道了5例患者的病例报道研究表明，在给予恢复期血浆后，患者的脏器功能损伤评分、氧合指数、体温、血常规生化指标均明显改善[21]；而来自中国的在危重型COVID-19患者中一项开放标签的恢复期血浆治疗研究则表明恢复期血浆治疗对预后无明显的改善效果[22]。因此，靶向SARS-CoV-2的超免疫球蛋白可能是新的临床研究方向[23]。

5.3 其它治疗

5.3.1 血液净化 合并ARDS的COVID-19感染患者，常会继发多器官功能损害如合并炎症风暴或高热，通常需要行血液净化治疗。通过对流、吸附或血浆置换来清除炎症介质，重塑免疫稳态；调控容量纠正液体过负荷，有助于维持重症患者血流动力学稳定。对于ARDS的治疗，血液净化可减轻肺间质水肿、调控炎症反应。另外，对于不伴严重的肺间质水肿，而是以间质纤维化、肺泡纤维蛋白渗出为主的COVID-19相关ARDS患者，血液净化治疗主要目的是调节炎症反应、清除炎症介质，因此考虑使用对流、吸附或血浆置换等方法。

血液净化技术从初始用于持续肾替代治疗(Continuous renal replacement therapies,CRRT)，已演化到体外器官支持(Extracorporeal organ support,ECOS)，包括CRRT、体外二氧化碳清除(Extracorporeal carbon dioxide removal, ECCO2R)、肝功能支持、血液灌流以及其它血液净化装置。对于COVID-19相关ARDS患者，在氧分压尚正常时，可能会出现二氧化碳分压急剧的升高，从而带来严重的呼吸性酸中毒和脑水肿，可选择ECCO2R治疗，多项个案报道表明一些患者在实施ECCO2R后，成功纠正了高碳酸血症，患者最终成功撤离呼吸机[24-25]。这表明，COVID-19相关ARDS的临床表现呈多样性，应根据肺损伤的程度来选择替代治疗措施。

5.3.2 体外膜氧合技术(Extracorporeal membrane oxygenation,ECMO) ECMO是一项针对严重COVID-19相关ARDS行挽救性治疗的技术，可根据EOLIA的ECMO实施标准，优化机械通气：参数<7 d(FiO2≥0.80，潮气量为6 mL/kg，预测体重，PEEP≥10 cmH2O)，行ECMO仍应考虑满足以下3个标准之一：① PaO2/FiO2<50 mmHg，>3 h; ② PaO2/ FiO2<80 mmHg，>6 h;③pH<7.25,PaCO2≥60 mmHg，>6 h，呼吸频率增至35次/min，校正后平台压≤32 cmH2O[26]。另外，采用肺保护性通气策略、俯卧位通气和高频振荡通气，患者纯氧吸入情况下，符合以下情况之一应考虑实施ECMO治疗：① PaO2/FiO2<100 mmHg; ② P(A-a)O2>600 mmHg; ③ pH<7.2,平台压>30 cmH2O，呼吸频率大于35次/min; ④年龄<65岁以下; ⑤ 机械通气时间<7 d；⑥ 无禁忌症[27]。世界卫生组织的建议ECMO应作为一项挽救性治疗应用于难治性COVI-19患者呼吸机衰竭的器官替代治疗。对于ECMO在临床应用是否可以改善预后，目前还没有RCT研究，大多是回顾性分析报道。在这些回顾性分析研究中，实施ECMO的患者其死亡率在20%～100%[28-29]，这也表明了ECMO作为一项心肺功能的替代支持技术，只是为患者脏器功能恢复提供了一段继续观察治疗和等待恢复的时间窗，患者的预后主要还是基于肺损伤的程度和器官本身的自我修复能力。

5.3.3 间充质干细胞治疗 在动物模型和体外人类肺模型中的多项体内研究表明，间充质干细胞(Mesenchymal stromal/stem cells,MSCs)具有较强的免疫调节活性[30]。MSCs具有显著的抑制肺损伤、减轻炎症、抑制免疫反应和帮助肺泡液清除的作用。此外，MSCs还可诱导产生抗菌和减轻疼痛的分子。输注MSCs的抗炎效应包括：外周血淋巴细胞数量增加、C反应蛋白下降、抑制过度激活的免疫细胞如CXCR3+CD4+T细胞、CXCR3+CD8+T细胞、CXCR3+NK细胞。此外，MSCs治疗后CD14+CD11c+CD11bmid调节性树突状细胞数量增加。与安慰剂组相比，输注MSCs的患者TNF-α水平下降、IL-10水平升高，提示细胞因子环境得到改善。此外，MSCs可能参与抗病毒途径，抑制肺纤维化及瘢痕形成[31]。

6 结语

综上，COVID-19相关ARDS是该疾病的治疗难点，由于存在着较为复杂的病理生理机制，当前的治疗措施对于严重的COVID-19相关ARDS患者其治疗及预后效果还较为有限；因此早期识别和综合治疗对COVID-19相关ARDS患者的治疗尤为重要。