桥本氏脑病误诊为病毒性脑炎1例

焦爱菊 尤红

桥本氏脑病（HE）为与自身免疫性甲状腺炎相关的脑病，对糖皮质激素反应良好，是一种罕见的、危及生命的、可治疗的疾病[1]。由于临床表现具有多样性和复杂性，且无特异性生物学标记物，常被误诊或漏诊。现报道1 例54 岁女性 HE 患者的诊疗情况，以提高临床对 HE 的认识并及时诊断，使患者获得良好的预后。

1 临床资料

患者，女，54 岁，因“行为异常、反应迟钝2d”于2019年1月14日10 点入院。既往否认高血压病、糖尿病、冠心病、甲状腺疾病等。查体：T 36.7℃，P 108 次/min，R 21 次/min，BP 136/75mmHg，神 志 恍惚，反应迟钝，记忆力、定向力、计算力降低，偶有答非所问，四肢肌力正常，肌张力略增高，腱反射正常，双侧Babinski 征、脑膜刺激征阴性，余神经系统查体未见明显异常。血常规：白细胞13.55×109/L，中性粒细胞11.63×109/L，血沉23mm/h，C 反应蛋白15.9mg/L；甲功：甲状腺球蛋白3.18ng/ml（正常值3.50～77.00ng/ml），甲状腺过氧化物酶抗体114.70IU/ml（正常值 0～34.00IU/ml），促甲状腺素 0.03μIU/ml（正常值 0.27～4.20μIU/ml），游离三碘甲状腺原氨酸1.54pmol/L（正常值 3.10～6.80pmol/L），游离甲状腺素 52.32pmol/L（正常值2.00～22.00pmol/L）；腰椎穿刺术：颅内压 230mmH2O，脑脊液细胞数、蛋白、糖、氯化物、墨汁染色、抗酸染色、细菌涂片、免疫球蛋白等未见明显异常；心电图示：窦性心动过速（104次/min），大致正常心电图；头颅核磁示：双侧半卵圆中心少许脱髓鞘改变。甲状腺超声提示：甲状腺弥漫性改变。生化全项、凝血功能、传染病全项、性激素全项、自身免疫抗体谱、TORCH 抗体、脑电图、心脏彩超、颈部血管超声、颅脑MRA等未见明显异常。

患者在发病期间未治疗，于入院当日17∶20 在病房突发意识丧失、牙关紧闭、口吐白沫、四肢抽搐，即刻给予地西泮 5mg 肌肉注射，约1min 后症状缓解。患者逐渐出现意识模糊、谵妄，结合病情及相关化验检查初步诊断为病毒性脑炎，经抗病毒、支持对症治疗后症状无好转，结合患者甲状腺过氧化物酶抗体异常升高及脑病症状，修正诊断为 HE，给予地塞米松 20mg ivgtt qd、甲巯咪唑10mg po tid，次日患者神志逐渐清楚，对答切题，激素静脉连用3d 后改为泼尼松片20mg 晨起顿服，1 周后递减 5mg 至停药，甲状腺过氧化物酶抗体 100IU/ml，促甲状腺素<0.005μIU/ml，游离三碘甲状腺原氨酸6.91pmol/L，游离甲状腺素52.64pmol/L。2 周后患者好转出院。出院后随访半年未出现复发及其他不适。

2 讨论

2.1 HE 的发病机制HE 的确切发病机理仍不清楚，目前病因学假说有：①自身免疫性血管炎。2003年有研究根据尸检发现大脑和软脑膜血管周围有淋巴细胞浸润[2]。DeBiase 等[3]最近报道的1例男性患者先以精神状态改变、精神错乱和记忆减退起病，后发展为癫痫持续状态、认知障碍，发现患者脑脊液血脑屏障破坏，认为可能与血管炎性改变相关。②自身免疫性甲状腺共同抗原反应。一些抗原，如α-烯醇化酶（aNAE）和36-kDa 蛋白被认为在HE 中起作用，HE 中aNAE 血清阳性率高（60%～83%），后经蛋白质组分析证明了这种自身抗原在HE 中的作用[4～7]。HE 中的自身抗体针对aNAE 的氨基末端，aNAE 的NH 末端区域是HE自身抗体的新靶点，可能会发生翻译后修饰[5，8]，这些自身抗体可能是潜在的HE 诊断标记。③脑组织特异性自身免疫和甲状腺激素释放的毒性作用[9]。HE 可能与甲状腺功能状态无关，并且可能以多种方式出现，其中无症状的甲状腺功能减退症占23%～35%，有症状的甲状腺功能减退症占17%～20%，甲状腺功能亢进占7%，甲状腺功能正常占18%～45%[10]。该患者在脑病基础上合并甲状腺功能亢进，且脑病症状尤其突出，较为罕见。

尽管甲状腺自身抗体（ATA）是诊断HE 所必需的，但其在HE 发病机理中的作用仍不确定，提示 ATA 不是HE 病理生理过程中的关键因素，而是HE 的标志[11]。但在普通人群中也发现血清中ATA水平升高，在老年人中尤为常见。有文献报道患者经甲基强的松龙治疗后血清 ATA 水平仍然保持较高水平，但症状得到了缓解，说明ATA 升高程度与HE 严重程度无关[12]。该患者血清 ATA 高出正常3 倍以上，且合并甲状腺功能亢进，在激素治疗后症状缓解，而血清 ATA 下降并不明显，不足之处是未能检测脑脊液中 ATA，进一步探讨脑脊液中 ATA水平与病情严重程度的相关性。

2.2 HE 的临床特点及治疗HE 由Brain 等[13]于1966年首次报道。Ferracci 等[14]的一项前瞻性研究认为HE 的患病率为2.1/10 万。HE 常以急性或亚急性起病，中年女性多见，临床表现多种多样，无特异性，但经常涉及意识障碍、中风样发作、认知能力下降、癫痫发作、精神症状、肌震挛和运动障碍[15～17]。HE 的脑电图（EEG）常表现为非特异性慢波，也可出现棘波、尖波及典型的癫痫波，也有患者为正常[18]。而41.67%的患者头颅核磁可发现异常病灶，分布广泛，从小脑到大脑半球，从皮层到皮层下白质均有阳性发现[19]。脑脊液检查常表现为炎症过程，蛋白质含量轻微增加，偶尔淋巴细胞计数增加。糖皮质激素是治疗 HE 的一线用药，绝大多数患者对激素治疗反应良好，为避免类固醇的长期不良反应及耐药性，可使用免疫调节/免疫抑制替代治疗,静脉注射免疫球蛋白可能是一种安全、方便、有效的治疗方法[20，21]。

2.3 HE 的诊断及鉴别诊断目前的诊断标准包括自身免疫性甲状腺疾病中存在神经精神症状以及排除其他可识别原因[9，22]。柳叶刀神经病学专家小组于 2016年提出了 HE 诊断标准：①脑病伴癫痫发作，肌阵挛，幻觉，或类似中风的发作；②亚临床或轻度甲状腺疾病（通常为甲状腺功能减退）；③脑部 MRI 显示正常或非特异性异常；④血清中存在甲状腺抗体（甲状腺过氧化物酶、甲状腺球蛋白）；⑤血清和脑脊液中缺乏特征明确的神经元抗体；⑥合理排除其他原因。如果患者符合所有标准，则可以诊断为HE[23]。HE 可作为癫痫、中风样症状、行为改变、无法解释的妄想或精神病和无法解释的脑病的鉴别诊断，排除败血症、细菌/病毒性脑膜炎、肝性脑病、肾功能衰竭、脑结构异常和肿瘤等较常见的病理之后，应在鉴别诊断中考虑 HE[2]。该患者既往并无甲状腺疾病病史，直接以脑病症状起病，腰椎穿刺检查脑脊液清亮，有核细胞数、糖、氯化物、细菌培养均无异常，仅表现为压力升高，血清TORCH（包括弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒及单纯疱疹病毒）阴性，抗病毒治疗无效，与病毒性脑炎不符，也可排除已知的其他感染性脑脊髓膜炎；入院当天即出现癫痫发作，发展为意识模糊、谵妄，病情进展迅速，无脑脊液蛋白及免疫球蛋白升高，其他实验室检查包括肝肾功能、自身免疫抗体、脑电图、影像学检查并无明显异常，排除了其他系统疾病并发的脑病以及脑结构异常和肿瘤，而且血清ATA 显著升高，糖皮质激素治疗后症状缓解，符合上述诊断标准。

HE 虽为罕见的自身免疫性脑病，临床表现复杂，缺少特异性生物学标志物，易导致临床误诊及漏诊，但在所有甲状腺疾病患者中出现不明原因脑病都应考虑 HE，应仔细评估和管理，以排除其他可能影响大脑功能的疾病，并通过及时的激素治疗达到缓解。