伴混合特征的重性抑郁障碍是单相障碍还是双相障碍？

钱敏才

《美国精神疾病诊断和统计手册（第5版）》（the fifth edition of diagnostic and statistical manual of mental disorders，DSM-5）将双相障碍和抑郁障碍分类不放在心境障碍这个大框架下，但从情感障碍的系统分类来看，心境障碍可以将单纯性抑郁障碍到双相障碍Ⅰ型看作一个连续谱的两端，而中间有伴混合特征的抑郁障碍、双相障碍Ⅱ型、伴混合特征的躁狂和（或）轻躁狂等。而伴混合特征的抑郁障碍是抑郁障碍还是双相障碍，目前尚无定论。本文从不同角度展开阐述，以期加深临床医生对伴混合特征的抑郁障碍的了解，并对今后研究方向提出建议，以尽快明确该类患者的诊断及规范治疗策略。

1 DSM-5诊断系统的调整和“伴混合特征”概念的提出

在抑郁障碍和双相障碍及相关障碍方面的内容，DSM-5较《国际疾病分类第10版》（ICD-10）分类作出了较大的调整。抑郁障碍与双相障碍不再是心境障碍框架下的分类，其中双相障碍及相关障碍从心境障碍中独立出来，抑郁障碍和双相障碍作为并列诊断；同时对不同发作形式下伴混合特征进行了标注[1]。“伴混合特征”既可见于双相障碍的躁狂或抑郁发作，也可见于抑郁障碍的的重性抑郁障碍。之前并无“伴混合特征”这个概念，“混合状态”这个概念在躁狂-抑郁疾病中存在了很久。因为双相障碍，特别是双相障碍Ⅱ型往往被误诊并被视为重性抑郁障碍，捕捉混合性抑郁的状态对于双相障碍的早期诊断和治疗策略至关重要。在DSM-Ⅳ及ICD-10中，对混合状态的定义较严格，要求同时符合重性抑郁发作和躁狂发作诊断标准且持续至少1周，同时认为混合状态只存在于双相障碍中，在重性抑郁障碍中不能诊断，这就导致混合性抑郁无法被独立诊断。DSM-5提出的“伴混合特征”扩展了原来的诊断标准，存在≥3个躁狂症状但不符合躁狂或轻躁狂发作标准的重度抑郁发作者仍诊断为重性抑郁障碍，但应标注为伴混合特征。

2 伴混合特征的重性抑郁障碍（depression with mixed features，DMX）的临床特点与治疗

2.1 临床特点 DMX是指符合重性抑郁障碍的诊断标准并伴有亚综合征的轻躁狂或躁狂症状，即存在≥3个躁狂和（或）轻躁狂症状但不符合躁狂和（或）轻躁狂的发作标准，其中伴发的躁狂症状基本每天存在，且可被旁人观察到，有别于患者日常行为，包括：（1）兴奋、膨胀的情绪；（2）自尊心膨胀或夸大；（3）较以往爱说话或被动性不停说话；（4）意念飘忽或主观体验思维飞驰；（5）活力增强或开展目标明确的活动（如社交、性行为等）；（6）过度涉入一些活动并可能导致严重后果（如无节制地买东西、性行为不检点、愚蠢的商业投资等）；（7）睡眠需要减少（与失眠对比，尽管睡眠较平常少但精力仍可恢复）。据调查，25%～45%的抑郁症患者伴混合特征[2-3]。DSM-5提出“混合特征”这一概念，意在定位临床上处于“阈下”混合发作状态的患者，使躁狂和（或）轻躁狂发作和抑郁症构成了一个连续的谱系；并强调“伴混合特征的抑郁症”与单纯性单相抑郁不同，其发展为双相障碍的风险显著增加，而且伴发躁狂症状的抑郁症常提示自杀风险更高[4]、抑郁发作更频繁[5]、疗效更差[5]、不典型症状更多[6]、发病年龄更早[7]、家族聚集倾向更明显[7]。

2.2 治疗 根据现有的治疗指南，单相抑郁障碍的治疗原则是以规范使用抗抑郁药为主，并不区分抑郁障碍是否伴有混合特征；对于双相障碍，无论是双相障碍Ⅰ型或双相障碍Ⅱ型，治疗并无显著差异，首选心境稳定剂，尽量避免使用抗抑郁药，以防止转躁或转变为快速循环型。可见，目前的诊疗指南对单相抑郁障碍和双相障碍的治疗界限明确。但在临床实践和现有研究中发现，DMX在抗抑郁药治疗中转躁率较高，抗抑郁药的疗效欠佳，提示有双相障碍的特征。目前尚无推荐治疗“伴混合特征”的方案，大多数混合状态的患者可能需要采取联合用药方案[8-9]。目前安慰剂对照研究表明双丙戊酸、卡马西平或第二代抗精神病药有效[10]，但是药物的选择仍要考虑患者个体因素和短期、长期用药的安全性及耐受性。

目前美国FDA还没有批准任何一种精神药物应用于DMX的治疗，鉴于标准抗抑郁药对双相障碍的疗效和潜在的增加不稳定心境的质疑，因此对双相障碍Ⅰ型或双相障碍Ⅱ型患者不建议单独使用抗抑郁药，对DMX的治疗尚无指南和规范可循。有临床研究报道，抗抑郁药治疗DMX的疗效不佳，且有潜在的不良风险，如自杀意念或行为、激越、冲动、转相躁狂等[11-12]。有学者针对DMX的治疗提出4条建议：（1）对混合性抑郁患者应定期评估，以及时发现躁狂和（或）轻躁狂或恶化情况；（2）三环类抗抑郁药和5-羟色胺、去甲肾上腺素再摄取抑制剂可能有较高的转躁风险，而选择性5-羟色胺再摄取抑制剂转躁风险较小；（3）鲁拉西酮等非典型抗精神病药、心境稳定剂可作为候选推荐药物[13]；（4）对于已经单用抗抑郁药治疗的混合性抑郁患者，应减少剂量并停用，评估症状有无恶化后考虑合并非典型抗精神病药、心境稳定剂（锂盐、丙戊酸等）。Stahl等[14]在最新的《混合性抑郁识别与管理指南》提出，对于同时存在躁狂和（或）轻度躁狂症状的抑郁患者，应避免或谨慎使用抗抑郁药，首选心境稳定剂和某些非典型抗精神病药物，但也表明数据资料有限，治疗方案系参照双相抑郁的结论，有待更多循证性研究作进一步论证。如果DMX与双相障碍Ⅱ型对抗抑郁药和心境稳定剂的治疗应答相似，可进一步佐证两种状态是处在同一疾病连续谱的不同阶段或表现形式，而非两种独立的亚型。

3 DMX与双相障碍Ⅱ型的比较

越来越多的证据表明，许多被诊断为单相抑郁的患者实际上应该诊断为双相障碍。例如一个单相抑郁的患者转换诊断为双相障碍Ⅱ型的概率为9%[15]，而5年发展为躁狂或轻躁狂的概率为20%[16]。此外，假性单相抑郁患者抗抑郁治疗结果表明，超过2/3的患者对一线抗抑郁药治疗没有反应，约1/3的患者在经过4个疗程治疗后症状仍没有完全缓解，抑郁障碍复发概率很高。如将双相障碍误诊为单相抑郁，给予抗抑郁药治疗往往疗效不佳，可能转为躁狂和（或）轻躁狂，甚至快速循环，导致预后差和医疗费用增加[17-18]。双相障碍已经成为全球重要的公共卫生问题，WHO疾病负担研究将双相障碍列为导致医疗残疾排名第6位的疾病[19]。反之，如将单相抑郁误诊为双相障碍，也会因为抗抑郁药使用不充分而导致治疗延误等不良后果。Phillips等[20]认为DSM-5提出的“伴混合特征”，提高了对伴有对立性症状患者诊断的临床适用性，同时也为研究单相抑郁如何转向双相障碍提供了一个重要思路，即最终转为双相障碍的抑郁障碍患者是否就是DMX患者。

对于DMX患者而言，由于合并躁狂症状，可能有更高的转躁风险，但在DSM-5的诊断分类中却又将其归入抑郁障碍类别，这就使这类患者的治疗陷入了两难境地，既要给予抗抑郁药治疗，又要防止药源性转相躁狂的发生。已有研究发现，DMX的治疗及预后特点与双相障碍相似。而双相障碍Ⅱ型的主要表现为抑郁，躁狂发作为轻躁狂，时间较短，且双相障碍Ⅱ型一般不会转化为双相障碍Ⅰ型[21-22]。部分学者认为无论从维度或种类上，双相障碍Ⅰ型与双相障碍Ⅱ型都是两种类型。因此，DMX和双相障碍Ⅱ型在各自诊断分类中均有自身特殊性。如果把单纯性单相抑郁到双相障碍Ⅰ型作为一个连续谱来看，单纯性单相抑郁和双相障碍Ⅰ型处于两端，而DMX、双相障碍Ⅱ型处于两者的中间地带，两者之间可能既有联系又有区别，也可能截然不同，还有可能两者并无差异。通过对DMX和双相障碍Ⅱ型的对照研究，有助于进一步了解抑郁及双相障碍病理、生理机制，明确DMX诊断分类和治疗方案，并为双相障碍的早期识别和治疗提供的循证依据。

4 国内外研究现状

伴躁狂和（或）轻躁狂症状在抑郁症患者中较为常见，过去统称为混合性抑郁。一项关于982例重度抑郁发作患者的研究结果显示，符合DSM-5“伴混合特征”标准的双相障碍Ⅰ型、双相障碍Ⅱ型和单相抑郁患者的比例分别为34.0%、33.8%和26.0%[23]。Angst等[3]研究表明，轻躁狂综合征见于17%的成年单相抑郁患者和约40%的反复发作的单相抑郁患者，其中16.1%的单相抑郁患者最终符合双相障碍的诊断标准。如果DSM-Ⅳ关于躁狂发作的诊断标准中不再仅强调情绪变化，而是加上活动或精力增加并缩短轻躁狂症状持续时间，那么双相障碍患者的比例将增加至47%；如果再将抗抑郁治疗过程中促发的躁狂发作也纳入其中，双相障碍患者的比例将会更高。尽管DSM-5的诊断分类将DMX归入抑郁障碍类别中，排除了易激惹、精神运动激越和注意力不集中的混合特征躁狂和（或）轻躁狂症状，理由是因为它们既可以发生在躁狂和（或）轻躁狂中，也可以发生在抑郁症中。但一直以来对DMX这一诊断分类存在较大争议，多个研究提出了质疑，因为这些症状被报道为在混合状态的抑郁症患者中相当普遍，甚至被强调为核心症状。Koukopoulos等[24]认为DSM-5关于DMX的诊断标准缺乏循证依据，其中兴奋、膨胀的情绪以及自尊心膨胀或夸大这类典型躁狂症状在DMX中少见，而常见于DMX中的激越、烦躁等症状反而未纳入其诊断标准中。由于我国将双相障碍纳入重性精神疾病管理范畴，扩大双相障碍诊断会对这类患者及亲属带来精神压力，因此DSM-5对于“混合特征”的诊断标准有合理之处，它让临床医生对混合性抑郁有了诊断标准，又避免了过度诊断。

长期以来，精神疾病诊断大多基于症状学标准，因此往往伴随着诊断界限模糊、误诊率高等问题。寻找单相抑郁和双相抑郁的生物学特征将大大提高单、双相障碍的识别率，避免误诊和漏诊。随着近些年基因组学和免疫组学的发展，国内外研究者越来越寄希望于找到某种生物学标志物以区分单相抑郁和双相抑郁，从而弥补单凭症状学诊断引发的问题。一些学者对双相障碍Ⅰ型和双相障碍Ⅱ型的基因学进行了研究。Bora等[25]研究支持双相障碍Ⅱ型是一个单独的疾病，但是同时也认为双相障碍Ⅱ型与双相障碍Ⅰ型、单相障碍存在关联。Huang等[26]对全基因组关联性研究进行回顾性分析，发现染色体11p15上的多肽单核苷酸与双相障碍Ⅱ型有关，但是与双相障碍Ⅰ型、精神分裂症以及单相抑郁无关；同时Joo等[27]支持dsybindin基因变异与双相障碍Ⅰ型的联系密切，而与双相障碍Ⅱ型的关系不大。许多研究指出，无论是抑郁症或双相障碍均存在免疫活化或失调的现象，而且两种疾病在某些炎症因子水平上存在差异。如Mota等[28]发现单相抑郁患者外周血IL-1β水平明显高于双相障碍患者和健康人群。Bruroni等[29]研究发现，单相抑郁患者血清IL-1β、TNF-α水平高于双相障碍患者，而双相障碍患者血清IL-6水平明显高于单相抑郁患者。Mao等[30]研究认为，即使同在抑郁发作期，单相抑郁和双相障碍仍表现出不同的免疫炎症反应特点，尤其是促炎性因子差异明显。此外，T淋巴细胞亚群在单相抑郁和双相障碍中的作用也受到越来越多的关注。Lima等[31]发现，表达5-羟色胺（5-HT）转运体的某些CD4+、CD8+T淋巴细胞在抑郁症患者体内明显减少。Fazzino等[32]也发现，在 CD4+、CD8+T淋巴细胞中存在5-HT转运体，且抑郁症患者表达5-HT转运体的CD8+T淋巴细胞比例高于CD4+T淋巴细胞。Wu等[33]研究发现，双相障碍患者T淋巴细胞亚群中CD3+/CD8+的比例明显低于抑郁障碍患者和健康人群。以上研究均提示单纯性抑郁症和双相障碍在机体免疫层面存在差异，但这些差异能否用于区分单相障碍与双相障碍有待更深入的研究证实。

临床研究发现，抑郁障碍患者的认知障碍可能独立于抑郁症状之外，且严重影响患者社会功能的恢复。因此，评估与治疗单、双相障碍患者的认知功能也是抑郁症治疗的重要方面。目前对于单、双相障碍患者认知功能的对照研究在国内外开展不多。Xu等[34]一项比较重性抑郁障碍、双相障碍Ⅰ型、双相障碍Ⅱ型患者的研究发现，3组患者在急性抑郁期间的认知功能障碍模式相似，但双相障碍Ⅰ型患者全领域的认知功能损害更大。Daniel等[35]证实，与健康对照组相比，重性抑郁障碍和双相障碍患者在信息处理速度方面均表现出一定的认知缺陷，但未发现两者之间的具体差异。Lee等[36]观察到双相障碍较单相障碍在执行功能上有更大的缺陷。此外，相关文献报道双相障碍与单相障碍患者在记忆力、执行功能和精神运动速度方面也有明显差异。王佩荣等[37]研究发现双相障碍患者的记忆力和执行功能损害较单相障碍患者更为严重，可作为其临床诊断和治疗的潜在因子进行深入研究。张颖等[38]也发现双相障碍患者的认知功能损害主要表现在大脑执行功能、注意力、记忆力和信息处理速度的下降。根据目前研究结果，认知功能损害的程度和范围也是单、双相障碍患者的区别性特征之一。对认知功能损害的评定有助于单、双相障碍的鉴别。

5 小结与展望

鉴于目前关于DMX诊断分类、生物标志物、认知功能以及相关治疗方案的研究资料较少，尤其是与双相障碍Ⅱ型的对照研究轮少，建议今后对DMX与双相障碍Ⅱ型在发病年龄、家族史、临床特征、血清生物标志物、认知功能损害、疗效及预后等多维度展开对照研究，以分析两种疾病的异同点，同时纳入单纯性抑郁障碍进行对照，以期探究DMX是否作为单相障碍最终发展为双相障碍的关键因素，明确DMX这一诊断亚型在情感障碍谱系中的特殊地位，同时也可以研究抗抑郁药联合心境稳定剂治疗DMX的抗抑郁疗效和转躁风险，为完善有关DMX诊疗指南提供循证依据。