AKR1B10蛋白在口腔癌中的研究进展*

陈益芳，何红霞，周观止，李彬，杨慧婷，李剑，谢立君，胡子凡，王灿，师颖瑞

［1.南华大学 临床医学系，湖南 衡阳 421001；2.湖南省肿瘤医院（中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院）核医学科，湖南 长沙 410013；3.湖南省肿瘤医院（中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院）放射治疗科，湖南 长沙410013］

醛酮还原酶家族1 成员B10（aldo-keto reductase family 1 member B10,AKR1B10）以还原型辅酶 Ⅱ（Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH）为辅酶，将有毒物质转化为无毒或低毒的醇类物质，是一种重要的细胞自我保护蛋白［1］。中晚期口腔癌预后极差，5 年生存率为20%～40%［2］，尚缺乏良好的血清学肿瘤标志物，FANG［3］等通过对口腔鳞癌患者的术后标本发现，采用免疫组织化学方法检测AKR1B10 的表达，证实AKR1B10 可能促进口腔鳞癌的周围神经浸润，最终导致肿瘤复发，组织中AKR1B10 的高表达是预后不良的可靠指标，且可作为口腔鳞癌风险评估。

1 口腔癌国内外研究现状

口腔癌是一种发生在口腔的恶性肿瘤，其主要包括：舌癌、口底癌、齿龈癌、颊黏膜癌、硬腭癌、磨牙后区癌等，其中早期（Ⅰ、Ⅱ期）口腔癌可通过外科手术和（或）放疗达到治愈效果，但中晚期（Ⅲ、Ⅳ期）口腔癌，通过手术、放疗、化疗等综合治疗手段，也难以达到完全治愈效果，其预后较差，口腔癌的发病率和病死率呈逐年上升趋势，口腔癌的发病因素主要与不良生活习惯、不良嗜好、病毒感染、遗传等因素相关，目前治疗手段有限，中晚期口腔癌的预后较差，急需寻找新的治疗手段提高口腔癌的治愈率，血清肿瘤标志物对部分恶性肿瘤表现出较好的诊断价值，如糖类抗原125（carbohydrate antigen 125,CA125）和糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9,CA19-9）已分别成为卵巢癌和胰腺癌的特异性肿瘤标志物［4-5］，癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）、糖类抗原153（carbohydrate antigen 153,CA153）和甲胎蛋白（alpha-fetal protein,AFP）分别在结直肠癌、乳腺癌和肝癌中显著升高［6-8］，部分口腔鳞癌患者血清促炎症细胞因子白细胞介素-6（interleukin-6,IL-6）、白细胞介素-8（interleukin-8,IL-8）、可溶性白细胞介素-2 受体（interleukin-2 receptor,IL-2R）等血清肿瘤标志物水平也明显升高［9］，一项研究通过比较口腔癌及口腔良性肿瘤患者、健康人血清中细胞角质蛋白19 片段抗原21（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1,CYFRA21-1）、鳞状上皮细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen,SCCA）、铁蛋白（ferritin）、CEA、CA19-9、AFP 的水平发现：CYFRA21-1 和SCCA 对口腔鳞癌的诊断效能优于其他标志物［10］。目前国内外关于口腔癌的研究主要集中在致病基因、放疗敏感性及干性因子方面，如，致病基因：P53 肿瘤蛋白（tumor protein 53,TP53）、第10 号染色体缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物（phosphatase and tensin homology deleted on chromosome ten,PTEN）等，放疗敏感性因子：氧依赖性转录活化细胞因子缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α）、肿瘤坏死因子受体相关因子2（tumor necrosis factor receptor-associated factor 2,TRAF2）等，侵袭转移的因子：基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase,MMP）、转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1,TGF-β1）等，干性的因子：微小RNA-26b（miR-26b）等［11-15］，但目前仍然缺乏特异性的血清肿瘤标志物用于口腔癌早期发现筛查。

2 AKR1B10：一种新的促癌因子

2.1 病理组织中AKR1B10 的表达与癌症的关系

生理状态下AKR1B10 主要在结直肠、小肠高表达，在肝脏中极低表达，在其他组织中基本不表达［1］；而在吸烟患者的肺癌［16-17］、乳腺癌［18］、胰腺癌［19-20］、及原发性肝癌［21-23］等肿瘤中表达升高，文献报道AKR1B10 在早期、中高分化的肝癌中过度表达，但在晚期、低分化肝癌中表达下降［24］，FUKUMOTO 等［16］报道AKR1B10 在原发性非小细胞肺癌中高表达，且在高分化鳞癌和低分化腺癌中表达升高明显，与吸烟关系密切。在乳腺癌组织中AKR1B10 蛋白表达水平较癌旁组织明显生高，且与乳腺癌的淋巴结转移、肿瘤恶性程度呈正相关，而与患者预后呈负相关。AKR1B1 蛋白可能通过激活ERK 信号通路促进乳腺癌细胞迁移和侵袭［25］，而在消化道肿瘤中，如直肠癌、胃癌组织中，AKR1B10 表达明显下调，其表达水平与患者性别、年龄、肿瘤分化程度呈负相关［26］。

2.2 AKR1B10 的生物学功能

在正常生理条件下AKR1B10 以NADPH 为辅酶经过氧化-还原反应，有效地将细胞毒性羰基化合物（包括氧化应激产物和各种药物）转化为无毒或低毒的羟基化合物，保护宿主细胞免受羰基损伤，是一种重要的细胞自我保护蛋白，发挥了抑制细胞变性，延缓肿瘤的发展的作用［24，27-28］。

AKR1B10 不仅可以还原醛酮类羰基化合物，还能与乙酰辅酶A 羧化酶-α（ACCA）结合，并抑制ACCA 经泛素化-蛋白酶途径降解。ACCA 是脂肪酸第一步合成的关键酶，催化乙酰辅酶A 合成丙二酰辅酶A。AKR1B10 可以通过稳定ACCA 促进长链脂肪酸的合成，长链脂肪酸是膜磷脂和脂质第二信使的重要组分，其通过介导细胞信号传导促进细胞生长、增殖和存活（抗凋亡）。AKR1B10 还参与金合欢醇（farnesal）与香叶基香叶酰（geranylgeranyl）代谢，是调节细胞内蛋白质转录后异戊烯化修饰的关键分子。蛋白质异戊烯化是蛋白质脂质修饰的过程，涉及farnesal（15-碳）或geranylgeranyl（20-碳）类异戊二烯共价添加到靶蛋白的半胱氨酸残基。蛋白质异戊烯化后才能完成其细胞定位，随后与细胞质膜及相关信号分子作用，调节相关信号通路，如参与Ras 蛋白异戊烯化，从而促进细胞生长、增殖与分化及维持细胞骨架和囊泡运输［19，29］。

因此，生理状态下AKR1B10 是一种重要的细胞自我保护因子，而在某些病理过程中AKR1B10发挥促进细胞生长、增殖与生存，抗凋亡的作用。

3 组织中AKR1B10 表达与口腔癌密切相关

口腔癌是全球十大恶性肿瘤之一，全球每年新增癌症病例约1 800 万，其中口腔癌约占2%，新增近36 万，因癌症死亡人数约960 万，口腔癌死亡近18 万［30］，目前口腔癌治疗，主要以手术为主，配合术后放疗、化疗、免疫治疗等综合治疗，但由于口腔癌早期极易发生区域淋巴结及远处转移，复发率高、预后差，5 年生存率不足50%，目前缺乏良好的血清标志物，早期诊断口腔癌及评估预后。

口腔癌与口腔习惯（饮酒、咀嚼槟榔和吸烟等）密切相关，已有研究报道，通过免疫组织化学方法，检测AKR1B10 在口腔鳞癌组织中的表达，结果表明AKR1B10 蛋白在口腔鳞癌组织中明显高于正常黏膜组织，且其表达升高程度与肿瘤大小和临床分期明显相关。AKR1B10 高表达患者的总生存期明显短于低表达患者，表明AKR1B10蛋白过表达是口腔癌预后不良的高危因素［31］。

4 血清AKR1B10 在恶性肿瘤中的应用

有研究表明，乳腺癌组织中AKR1B10 蛋白明显高于正常组织，AKR1B10 的表达与肿瘤大小和淋巴结转移呈正相关，而与患者年龄、肿瘤类型和核分级无关。且发现血清AKR1B10 蛋白水平与肿瘤组织中AKR1B10 的表达呈明显正相关，即乳腺癌患者血清中AKR1B10 蛋白的表达也明显升高，推测AKR1B10 可能成为一种新的乳腺癌血清标志物及乳腺癌的预后因子和治疗靶点［32］。

近期本课题组，自2015 年起开展的一项多中心前瞻性研究，连续招募了来自三家独立医院的1 244 名参与者，包括原发性肝细胞肝癌（HCC），健康对照（HC），良性肝肿瘤（BLT），慢性乙型肝炎（CHB）和肝硬化（LC）患者。通过时间分辨免疫荧光测定法检测血清AKR1B10 蛋白水平，绘制接受者操作特征曲线（receiver operation character curve,ROC）。并同时对比分析甲胎蛋白（AFP）水平。结果表明，AKR1B10 是一个原发性肝癌新型血清标志物，其灵敏度与特异性总体优于AFP，联合应用效果更佳［33］。有望成为新一代原发性肝细胞肝癌的肿瘤标志物。

5 AKR1B10 作为口腔癌肿瘤标志物应用前景

目前口腔癌发病率高，中晚期预后差，易复发转移，治疗应予以手术、放疗、化疗等综合治理模式，积极实施一二级肿瘤预防，早筛、早诊、早治是提高口腔癌治愈率、降低病死率的关键，因此寻找新的口腔癌特异性分子标志物和预测因子，用于早诊早治及筛查至关重要。已有研究证实，口腔癌患者组织中AKR1B10 蛋白高表达，且与其预后相关，但尚未证明血清AKR1B10 能否作为口腔癌的血清学标志物。

有研究发现：AKR1B10 在多种恶性肿瘤中均有表达，并在癌症的发生过程中起重要的作用，在口腔癌病理组织中高表达，AKR1B10 可能促进口腔鳞癌细胞的周围神经浸润（PNI），最终导致肿瘤复发。在口腔癌血清中AKR1B10 蛋白表达可能上调，其上调程度与其临床分期、不良生活习惯、组织类型、病理分型等相关，有可能成为口腔癌新的早期诊断血清标志物。对AKR1B10 表达通路的干预，可能为口腔癌的治疗提供新的潜在靶点，为新药的开发提供依据，具有很好的临床应用前景，可造福诸多口腔癌患者。