急性心肌梗死后心力衰竭预测因素的研究进展

宋妍，井玲

急性心肌梗死（AMI）是全球常见的死亡原因，心力衰竭（心衰，HF）为AMI的常见并发症[1]，是远期死亡率和医疗费用的主要驱动因素。经皮冠状动脉介入治疗（PCI）和药物治疗的兴起虽可降低AMI后的住院死亡率，但一项全球疾病负担研究报告表明，尽管AMI存活率有所提高，但缺血性心脏病导致的HF的患病率却增高，且AMI后心衰患者较未出现心衰患者30 d内死亡风险高了3～6倍[2]。

1 AMI后HF的流行病学

自20世纪60年代起，AMI后出现的HF被看作死亡率增加的强预测因子，早期识别并进行危险分层显得尤为重要，现已在出现HF的时间趋势、性别差异、年龄、自身危险因素等方面进行了流行病学统计与调查。全球急性冠脉事件注册处（GRACE）数据显示，1999～2001年住院的137例急性冠脉综合征患者中，13%入院时即合并HF，5.6%于住院期间出现HF[3]。住院期间HF是发生出院后HF的最强预测指标之一。据挪威的心血管疾病项目统计，2002～2009年出院后HF的8058例患者12.9%于出院后30 d内发生HF，32.5%于出院30 d至1年发生HF[4]，合并糖尿病、心房颤动、周围血管病是出院后1年内HF的强预测因素；出院后HF的患者，心血管危险因素和合并症的患病率较高，平均年龄较大且与HF发病率呈正相关[1]。随后在2010～2018年ISACSTC登记为ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者中发现，女性住院期间HF发生率和30 d死亡率显著高于男性，HF对女性的危害是男性的2倍；接受再灌注治疗后女性的死亡率仍高于男性[5]。

2 预测AMI后HF的生物标志物

生物标志物驱动的诊断方法为AMI后HF的早期识别提供了可能，临床发现诸多非心脏来源的生物标志物也可良好预测AMI后HF的发生。

2.1 血液指标中心脏来源的生物标志物心脏来源的N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）在HF的诊断和预后评估中被广泛应用，近来被发现其有预测AMI后HF的潜在用途。AMI后6月内所有的心脏事件均与NT-proBNP值升高相关，处在最佳预测值800 pg/ml时预测HF灵敏度可达78%，预测再发心肌梗死的最佳临界值为516 pg/ml[6]。高敏肌钙蛋白（hs-cTnI）是诊断AMI最成熟的心脏生物标志物，对HF的预测价值甚至超越NT-proBNP，可识别健康人群中易患HF的高危人群。但hs-cTnI发挥最佳预测作用的临界值存在性别差异，女性为2.6 ng/L，男性为4.2 ng/L，hs-cTnI联合NT-proBNP显示出对HF最强的预测能力[7]。

2.2 血液指标中非心脏来源的生物标志物

2.2.1 炎性指标既往研究表明AMI由冠状动脉（冠脉）粥样硬化斑块破裂导致，而动脉粥样硬化（AS）被认为是一种炎症性疾病，HF在体内系统促炎状态驱动下，使心肌细胞功能发生改变进而存活率下降甚至心肌纤维化，导致心肌结构及功能异常。①白细胞计数 白细胞（WBC）在AS斑块易损和破裂中起关键作用，炎症激活时造血系统活跃多反映在WBC计数上。Sumanth等[8]观察到WBC计数值升高与HF、非致死性心肌梗死的发生有显著相关性；当WBC计数＞7100细胞/μl时，心肌梗死后HF患者的左室射血分数（LVEF）更低，更易出现心脏骤停及死亡等，WBC计数升高是HF消极的预后标志物，尤其对射血分数保留HF的不良预后具有更好的预测价值。②中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）及血小板/淋巴细胞比值（PLR） 中性粒细胞是AMI受损心肌中首先被观察到的白细胞亚群，可使AS斑块趋于不稳定，英格兰健康普查数据库一项为期12年的临床观察显示，30岁以上无心血管疾病的人群中，高中性粒细胞计数者更易出现HF、再发非致死性心肌梗死、冠脉相关性猝死等不良临床结局[9]。低淋巴细胞计数与AMI晚期发生的HF有关，活化的血小板可加速AS斑块失稳在血栓形成的进程中具有重要作用，且血小板计数值无论升高或降低均与AMI后高全因死亡风险独立相关，数值升高可反映炎性介质的释放加剧。Zhang等[10]Meta分析观察到，STEMI合并高NLR值的患者可发生与中性粒细胞计数升高相似的临床结局，表现为院内HF、出院后不良心血管事件（MACE），NLR值预测用途更为广泛。MACE作为AMI预后的复合终点事件将出现的HF囊括其中。PLR由血小板计数与淋巴细胞计数相比得到的另一种潜在新型炎症指标，被看作AMI后院内MACE发生的独立预测因子，最佳预测值为147[11]，高PLR值的AMI患者院内发生急性HF、心脏破裂的风险显著增加，可能与高PLR的STEMI患者具有更严重的AS、更大梗死面积和更高血栓负担有关，PLR可能是血栓形成状态的新标志，用来预测AMI远期MACE[12]。

2.2.2 甲状腺相关激素突发重大疾病出现应激反应时，甲状腺激素（THs）的代谢也会发生改变，表现为游离三碘甲状腺氨酸值（FT3）降低，促甲状腺激素值正常或降低被称为非甲状腺疾病综合症（NTIS），且THs下降程度与疾病严重程度呈正相关，以FT3值下降最为显著[13]，心肌细胞THs受体可敏感的感知循环中THs浓度变化，最易受FT3水平降低影响。越来越多证据支持AMI时THs值的改变与预后不良有关，Ths值可预测AMI后HF的发生。①促甲状腺激素（TSH） AMI后左心室重塑（LVR）是预后发生HF的先兆，即便行PCI后可保留部分左心室功能，术后仍可能发生LVR，甚至多数患者AMI后6个月进展为左心室扩张，成为5年内发生心源性死亡的巨大隐患。早期识别LVR高危患者有助于减少AMI后HF的发生。研究表明低TSH值是AMI患者PCI后发生LVR的独立预测因子，以左室舒张末期容积增加20%及以上为终点事件进行随访，发现低TSH值贯穿随访的全程，当TSH＜1.38 mU/L时，LVR的发生率甚至增加5倍[14]，TSH值的降低程度与LVR发生率呈正相关，对AMI后进展为HF具有预测作用。研究表明TSH水平略高于正常范围也与HF的进展独立相关，未来仍需更多研究对发挥预测作用的TSH水平进行验证，不可忽视的是TSH可能是未来预防LVR的潜在治疗靶点，有可能逆转AMI后进展为HF的结局。②游离三碘甲状腺氨酸（FT3）及游离四碘甲状腺氨酸（FT4）低T3状态与HF的发生密切相关在其预后分层中有重要作用，可能与FT3可调控心肌收缩相关蛋白质的编码；AMI后心肌细胞的脱碘酶Dio3活性增加致FT3降解增加；脱碘酶Dio2活性被抑制致FT4向FT3转换减少有关。一项STEMI预后的多因素研究筛选出低FT3是30 d内和1年内发生HF的独立预测因素[15]，该研究发现总T3≤85 ng/dl预测AMI 1年后HF敏感性达67%，FT4生物活性不及FT3稳定，为评估AMI后FT4的变化，将总T3/FT4值作为新参数发现其可独立预测AMI后HF，总T3/FT4≤60联合BNP＞123 pg/ml对AMI 1年后HF的预测价值最高[16]。动物实验观察到低T3状态下的心肌收缩力受损是可逆的。几项小型临床试验显示THs替代治疗可缩小AMI后梗死面积、增加心输出量、改善室壁运动表现，建议FT3的替代剂量不应超过0.2～0.4 μg/kg·d[17]，临床未获得强有力的疗效证据支持，需进一步研究确定可恢复和维持实验室及临床甲状腺功能正常的THs剂量，避免出现甲状腺功能亢进使心肌代谢增快耗氧量增加导致AMI不良预后的进程加速。

3 临床中可预测AMI后HF的影像学参数

心电图是可疑缺血性心脏病首要且必要的检查，超声心动图可全面评估心脏结构及功能的改变，心脏磁共振评估的心肌挽救是再灌注治疗成功的基石，无创检查更侧重于AMI或HF的诊断，而PCI的有创操作将诊断评估与再灌注治疗无缝衔接。研究表明上述检查的相关参数除发挥诊疗作用外，均可为AMI后HF提供预测信息。

3.1 无创影像学参数

3.1.1 心脏磁共振（CMR）CMR可良好评估再灌注效果，被认为是心肌梗死可视化和量化的金标准，但高成本和较长的扫描时间限制了临床应用，即便如此，CMR参数在AMI预后中的预测作用也不容忽视。梗死面积（IS）用以量化心肌梗死范围，PCI后1个月内的IS值是STEMI后HF的独立预测因子，IS值每增加5%，术后1年内因HF再入院的危险度相应增加20%[18]。心肌挽救是AMI经再灌注治疗后获益的主要机制，心肌挽救指数（MSI）较低是AMI后MACE发生的独立预测因子，MSI＜48.3的STEMI患者有较大的IS和较低的LVEF[19]。微血管梗阻（MO）用来评价微血管灌注状态，其范围增大与不良LVR具有较强的相关性，存在MO的STEMI患者IS较大，可挽救心肌显著减少。Eitel等[20]发现STEMI后IS＞19%，MSI＜35%，MO＞1.4%同时存在时可预测71%的由HF、再发MI等不良预后组成的MACE。将MO、IS作为预测因子加入LVEF发挥良好预测作用的MACE预测模型中，可使模型预测效能由0.761增至0.801。CMR参数的叠加对LVEF的预测作用具有增益效用，LVEF和CMR参数结合可能会显著改善AMI患者预后风险分层。

3.1.2 斑点追踪超声心动图（STE）常规超声心动图（UCG）测定LVEF用来评估显著的左心室（LV）功能变化，STE可测定心肌缺血的微小变化，是评估LV功能的新方法。因缺血失去活性的心肌节段在收缩早期处于被动延长状态被称为早期收缩期延长（ESL），是机体对心肌缺血和心肌梗死的应答，可通过STE进行测定。其衍生出的ESL指数和ESL持续时间分别高于9%和32 ms时，影响UCG参数表现为较低的LVEF；与STEMI患者预后发生HF、再发心肌梗死等复合终点事件显著相关[21]。

3.1.3 胸部X线（CXR）与肺部超声（LUS）LUS是UCG的一项附加功能具有便携、无辐射等优于CXR的性能，LUS联合UCG诊断急性失代偿性HF（ADHF）的准确度可达94.5%，与CXR相比，LUS可显著提高对ADHF的诊断效率。LUS通过B线可视化来评价肺部充血，B线数目与较高的NTproBNP值及CXR显示的肺水肿显著相关。伴B线数＞10诊断为胸腔积液的HF患者预后较差，LUS可提高早期仅轻微症状和体征的可疑HF患者的诊断分辨率，LUS在NT-proBNP不可获得时，依然对HF的诊断具有较高的准确性[22]。LUS可能有助于在AMI后射血分数保留的HF患者识别出易发生ADHF的高危人群。

3.1.4 心电图（ECG）ECG凭借安全无创且成本低的优势成为急性冠脉综合征的诊断方法，波形和时限异常均可为心肌梗死提供预后信息。P波时限≥110 ms是充血性HF的危险因素，P波时限恢复提示心功能得到改善、预后有较低的MACE发生率，新发PtfV1时限＞0.03 ms和QRS时限延长是非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）后MACE的独立危险因素[23]，AMI患者ECG导联中出现的病理性Q波、T波倒置、破碎QRS波分别可使IS增加5.65%、4.12%、2.69%，且累及导联越多IS越大，增加了预后发生LVR和HF的风险[24]。前壁导联较下壁导联相关AMI入院时即合并HF的风险更高。STEMI较NSTEMI有更大的梗死面积，墓碑样ST段抬高（Tomb-ST）反映严重的心肌损伤是心肌梗死后远期MACE的独立预测因子。

3.2 有创影像学参数ECG提示的可疑梗死血管作为罪犯血管可能存在误判，PCI将罪犯血管可视化并行再灌注治疗是目前AMI主要治疗手段，罪犯血管对应的心肌梗死后30 d及1年内HF的发生率为：LAD＞LCX＞RCA，LAD近段病变及多支病变的LVEF更低死亡率更高[25]。术中部分微血管的功能受损与AMI后LV功能受损及LVR相关，微血管通畅利于可挽救的心肌恢复及限制IS，进而减少AMI后HF的发生。压力/温度敏感导丝测得的微循环冠状动脉阻力（IMR）可评估微血管功能，IMR可预测STEMI患者LVEF和IS变化，其值升高可使改善LV收缩功能的决定性因素，可挽救心肌减少，IMR＞40的患者于AMI后6个月时发生IS＞25%的风险增加了11.9倍[26]。无需球囊预扩张的直接支架置入术（DS）可降低血栓碎裂及微血管阻塞的风险，较单纯PCI联用血栓抽吸术的患者更易实现DS[27]。支架置入后27%～70%的AMI患者行血管内超声（IVUS）可检测到支架内出现组织突起（TP），出现TP者LVEF更低、IS更大、术后更易出现LVR进展为HF。优化支架置入术式降低IMR可能是改善AMI后HF的新靶点成为替代CMR评估MO的新方式。

4 总结

尽管PCI联合药物辅助治疗可有效降低AMI的致死率，但预后发生LVR、HF甚至MACE仍是远期生存率最大的隐患，临床中部分生物标志物及影像学参数可实现对AMI后高风险患者的早期识别，二者联合时显示出对AMI不良预后更优的预测能力。目前尚未将这些有预测作用的生物标志物及影像学参数整合形成规范的预测体系，利用其建立AMI后HF风险评分系统可能是未来的研究热点，也为AMI后HF的早期识别和治疗带来了曙光。