新型冠状病毒与认知功能障碍的关系

赵岩 成斯琪 段雅鑫 裴晗蕾 吕佩源

新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)具有传播能力强、致死率高的特点，目前已蔓延至200多个国家和地区，被世界卫生组织定义为全球大流行。2019年，研究人员利用基因测序和病毒分离等技术在COVID-19患者气道上皮细胞中发现一种可引起严重肺炎的新型冠状病毒，世界卫生组织将该肺炎命名为COVID-19。随后，病原学研究最终确定该病毒与引起2003年非典型性肺炎的严重急性呼吸综合征冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV)同属于β属B亚群，被国际委员会冠状病毒研究小组命名为SARS-CoV-2。SARS-CoV-2所致疾病主要累及呼吸系统，但亦可累及神经系统[1]。有证据表明，重症COVID-19患者出院后约1/3产生“执行障碍综合征”，包括注意力不集中、定向障碍或反应迟钝等长期并发症[2]；此外，SARS-CoV-2感染与认知下降具有一些相同的易感因素，如衰老、高血压、糖尿病和肥胖等，二者之间可能存在密切关联。现就有关COVID-19与认知障碍间可能存在的关系及相关机制研究进展进行综述，以期为COVID-19防控期间认知功能障碍患者的诊疗提供参考。

1 SARS-CoV-2感染大脑的可能途径

研究发现，SARS-CoV-2既具有感染呼吸道及肠道的能力，又有神经侵袭性，与SARS-CoV相比，SARS-CoV-2具有更强的传播能力[3]，其穿透大脑的确切机制尚未阐明，可能通过以下两种途径：(1)通过嗅球或舌内味觉细胞沿神经逆行轴突运输是病毒神经侵袭的潜在途径[4]；(2)病毒从体循环至脑循环的血源性传播入脑可能起更重要的作用。当患者经呼吸道感染后，SARS-CoV-2通过全身循环系统到达血-脑屏障(blood-brain barrier，BBB)，由血管紧张素转换酶-2(angiotensin converting enzyme-Ⅱ，ACE-2)受体介导，改变了BBB内皮细胞内紧密连接蛋白或免疫细胞的吞噬作用，进一步侵入宿主内皮细胞从而进入中枢神经系统。值得注意的是，SARS-CoV-2依靠与ACE-2受体结合附着和进入被感染细胞，这是COVID-19患者临床表现的病理生理学关键步骤。ACE-2与SARS-CoV-2病毒结合后引起血管紧张素-肾素-醛固酮途经失衡，导致血管功能障碍、神经炎症、细胞凋亡和氧化损伤，加速衰老并促进神经系统退行性改变[5]。除此之外，亦有证据提示可能存在其他潜在机制，如通过淋巴系统和胃肠-中枢神经系统传播，但确切机制有待进一步研究揭示[6]。

2 SARS-CoV-2与认知障碍的关系

2.1 SARS-CoV-2与阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)AD是引起认知障碍最常见的病因，AD占所有类型痴呆的50%～70%[7]。Naughton等[8]推测SARS-CoV-2感染可能使无症状或症状前个体易患AD；此外，在痴呆患者(尤其AD)中，COVID-19发生风险及死亡率增加[6]。

2.1.1SARS-CoV-2导致AD的机制：首先，ACE-2的表达是病毒趋向性和COVID-19致病机制的关键决定因素。ACE-2不仅表达于脑组织神经元、胶质细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞，而且在颞叶和海马区域中高表达。尸检研究[9]及全基因组关联研究[10]表明，AD患者大脑中ACE-2及其基因表达增加，这可能是AD患者感染SARS-CoV-2风险增高的一个因素。Zhu等及Tian等研究发现，给予成年Wistar大鼠房室灌注血管紧张素Ⅱ(angiotensin-Ⅱ，Ang-Ⅱ)可促进脑内β-淀粉样蛋白(β-amyliod peptide，Aβ)及Tau蛋白产生[11-12]，且AD患者中与脑内氧化应激水平相关的Aβ积聚和Tau蛋白水平与脑组织内ACE-2表达密切相关[5]。其次，SARS-CoV-2感染导致以细胞因子风暴为特征的全身炎症反应，被认为是AD重要的致病机制。促炎细胞因子的增加〔例如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素2(IL-2)、IL-6、IL-15和IL-1β〕、基质金属蛋白酶-2和9活性的改变、一氧化氮的上调均可减弱小胶质细胞吞噬Aβ的能力，进而导致淀粉样斑块的积聚；BBB通透性增加可导致炎症介质增多及免疫细胞浸润从而促进脱髓鞘、神经变性和细胞凋亡，加速AD进程[13]。

2.1.2SARS-CoV-2与AD生物标志物：脑脊液中神经变性相关生物标志物可预测神经元及轴突损伤，如Tau蛋白、神经丝轻链蛋白和胶质纤维酸性蛋白，其在COVID-19患者中表达增加并且与神经症状和疾病严重程度密切相关。包括IL-6、IL-1在内的一些炎症生物标志物不仅可预测SARS-CoV-2感染，而且亦是AD预后的生物标志物。IL-6可能参与AD发病机制中的神经炎症、突触损伤、小胶质细胞活化，其水平增加与疾病的进展和认知能力的下降有关；IL-1参与海马可塑性和记忆过程的生理调节并且可直接作用于神经元或通过神经胶质产生神经毒性物质，进而间接诱导神经元死亡[14]。

2.1.3SARS-CoV-2与APOE基因：APOE基因多态性被认为是AD重要的易感风险因素，APOE ε4基因型可增加AD患病风险达14倍。最近英国一项研究报告称，APOE ε4携带者中COVID-19患病率较高[15]。由此提示，APOE ε4可能是AD和SARS-CoV-2感染的共同危险因素，SARS-CoV-2感染可能是易感基因群体神经退行性变的促进因素，三者之间可能存在协同促进作用，但其确切关系及机制尚需进一步阐明。

2.2 SARS-CoV-2与血管性认知障碍(vascular cognitive impairment，VCI)VCI是由脑血管病变及其危险因素所致卒中或亚临床血管性脑损伤导致的一个以上认知功域损害的临床综合征，涵盖了从轻度认知障碍到痴呆。研究表明，缺血性脑卒中及其他脑血管疾病是COVID-19主要的神经系统并发症。Mahalakshmi等[13]临床研究发现 COVID-19患者并发卒中多见，部分病例可在疾病早期出现脑血管事件。

2.2.1SARS-CoV-2导致VCI的机制：SARS-CoV-2导致脑血管损害进而产生认知障碍，可能涉及以下几个机制：(1)SARS-CoV-2病毒感染诱导过度炎症反应引起动静脉血栓、弥漫性血管内凝血、缺氧等脑栓塞病理改变；(2)SARS-CoV-2病毒感染可增加D-二聚体、纤维蛋白降解产物、抗磷脂抗体水平，致血液高凝状态[5]，致使COVID-19患者并发缺血性脑损伤及VCI的风险明显提高；(3)SARS-CoV-2与ACE-2结合损害内皮和BBB功能导致慢性多发脑缺血或出血等病理生理改变[16]，这在VCI的发生机制中发挥重要作用。

2.2.2SARS-CoV-2与脑小血管病相关认知障碍：脑小血管病是指一组与脑小血管结构紊乱相关的疾病，具有全脑弥散性质的微血管障碍性疾病，其相关认知功能障碍可占血管性痴呆的36%～67%[17]，是VCI的最常见原因之一。COVID-19患者的血液高凝状态和弥散性血管内凝血可明显降低脑小血管的灌注，皮质下白质的完整性对维持认知功能至关重要，而脑白质结构极易受到脑血流变化及其弥漫性小血管功能障碍的影响。一项系统评价研究分析了361例COVID-19急性/亚急性期患者的资料显示，约1/3者存在脑结构异常改变，最常见的神经影像学特征为弥漫性脑白质高信号(占53%)，其次是微出血、出血和梗死[18]。此外，SARS-COV-2可诱导内皮功能障碍及周细胞丢失，神经血管单元及BBB受损后发生免疫细胞继续渗透，包括Aβ在内的大脑代谢物清除受阻，进而导致血管周围间隙扩大[5]。重症COVID-19感染的易感因素如衰老、高血压、糖尿病和肥胖等亦可加重全身炎症反应对脑小血管的毒害作用。

2.3 SARS-CoV-2与帕金森病(Parkinson disease，PD)相关认知障碍PD是常见的基底节区神经退行性疾病，认知障碍是PD常见的非运动症状，可进展为痴呆。有学者报道了一例64岁确诊的女性COVID-19患者，发热5 d后，出现了静止性震颤、运动迟缓和肌张力增高，经多巴胺源的脑内示踪剂显像检查显示右壳核的多巴胺转运蛋白摄取减少，符合PD诊断[19]，提示SARS-CoV-2感染可能促进PD的发生。然而，目前关于SARS-CoV-2与PD相关认知障碍的研究较少，仅有研究表明PD患者通常合并与年龄相关的疾病，如高血压、糖尿病、冠状动脉疾病和脑血管疾病，这些疾病可能使PD患者更容易受到SARS-CoV-2感染，同时病毒感染也可能使PD症状恶化，包括运动症状和非运动症状，如认知行为改变、疼痛、焦虑、睡眠障碍[20]。关于二者确切关系及相应病理生理学联系仍待阐明。

3 认知障碍患者合并COVID-19的临床特点

认知障碍及痴呆患者发生SARS-CoV-2感染的风险可能增高，其病情往往更加严重并且死亡风险更高。意大利一项纳入627例COVID-19患者的回顾性研究显示，COVID-19患者中诊断痴呆者达13.1%，痴呆(尤其是重度痴呆)是COVID-19患者死亡的独立危险因素，其风险增加了1.84倍(95%CI：1.09～3.13，P<0.05)[21]。目前最大规模的针对英国17 278 392例很可能的COVID-19病例的研究亦得出一致的结果：既往痴呆史与90 d后死亡风险增加相关，调整混杂因素后的危险比为2.16[22]。其原因可能与认知障碍及痴呆患者无法更好获取公共卫生系统建议及遵循疫情防控有效措施(如居家隔离、与他人保持身体距离、手部卫生和佩戴口罩等)有关，进而增加了SARS-CoV-2感染机会；此外，认知障碍患者合并COVID-19的临床初期症状并非为发热、咳嗽等表现，一般为非典型症状，如一般情况恶化(如食欲不振)或精神状态改变(如困惑、谵妄、定向障碍、拒绝护理)[23-24]，经常延误了早期诊治而致病情加重，甚至死亡，这需要医护人员警惕疫情期间认知障碍患者的症状变化，进而早期识别。

4 疫情防控期间认知障碍患者的管理

COVID-19疫情期间对认知功能障碍患者的管理面临巨大挑战。因实施COVID-19疫情防控措施使广大认知障碍患者获得原有社区医疗保健的支持受到影响，绝大多数的记忆诊所被迫停止开展面对面咨询服务，非药物干预包括认知疗法、锻炼和社交活动等无法开展，严重影响认知障碍患者的预后。意大利痴呆护理中心通过电话对32例额颞叶痴呆患者进行结构化临床评估显示，与他们上次就诊时(平均6.78个月)相比，53%的患者在疫情期间认知功能(尤其是记忆)、行为和语言功能恶化[25]。罗马痴呆中心139例患有轻度认知障碍和主观认知功能下降的患者居家隔离1个月后，54.7%的患者出现认知障碍恶化及情感障碍发作，主要表现为焦虑、抑郁、冷漠及攻击行为[26]。因此，COVID-19防控期间，医院及疗养机构应提高对认知障碍患者及其照护者的重视，尤其需要提供一系列精神卫生和心理社会干预策略。远程医疗、电话热线、心理咨询师在线指导被认为是这一特殊时期重要的指导方式，家属与患者沟通及共同活动也尤为重要。

综上所述，一方面，认知障碍患者由于多种因素易罹患或加重SARS-CoV-2感染；另一方面，COVID-19患者具有一定风险发展为神经系统疾病，尤其是AD或VCI。目前，针对SARS-CoV-2的致病机制仍缺乏全面理解，SARS-CoV-2通过淋巴系统和胃肠-中枢神经系统传播途径仍需要阐明。未来可进行前瞻性研究，结合液体生物标志物、认知功能评估和多模式神经成像等多种标准化方法评估SARS-CoV-2感染后长期认知功能改变，以探索其与认知功能相关疾病之间的潜在相关性；另外，ACE-2与SARS-CoV-2结合作为重要的致病机制，提示ACE-2受体表达量与COVID-19患者认知功能间的关联可能是一个新的研究方向。COVID-19疫情期间，应提高对认知障碍及痴呆患者这一高危人群管理的关注度，给予完善的、充足的精神健康和社会心理支持。