晚期非小细胞肺癌靶向治疗的研究进展

胡鹏程，耿僡临，魏慎海，田进涛，宋小平，吴炳群清华大学第一附属医院，北京100016

肺癌是发病率和病死率较高的恶性实体肿瘤，其中NSCLC占80～90%[1]。非小细胞肺癌(NSCLC)比小细胞癌生长分裂缓慢，扩散晚。早期临床症状不明显，因此大多数患者在首诊时已处于晚期，错失手术时机，且术后易复发[2]。近年来，随着测序技术的发展，不同分子靶点药物的研发，实体肿瘤的靶向治疗进展迅速，给NSCLC患者尤其是晚期患者带来了福音。分子靶向治疗精确作用于肿瘤组织，减轻对正常组织的损伤，抗肿瘤准确，不良反应少，可明显改善患者预后，延长其生存期。目前，已有5类NSCLC靶向药物经美国食品药品管理局批准上市，分别为表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂吉非替尼、埃克替尼及阿法替尼等，血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂贝伐珠单抗和重组人血管内皮抑制素等，间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂克唑替尼、色瑞替尼及艾乐替尼等，免疫靶向治疗药物派姆单抗和阿特朱单抗。本研究对晚期NSCLC的分子靶向药物研究进展予以综述。

1 EGFR抑制剂

EGFR是NSCLC中较常见的驱动基因，其突变主要发生在TK区域前4个外显子上。研究发现，不吸烟的腺癌患者EGFR突变率较高，提示EGFR基因突变与腺癌组织、吸烟等因素存在密切关系[3]。Shi等[4]研究证实，我国大陆NSCLC晚期患者中腺癌组织的敏感突变率为48.0%，总体EGFR突变率为50.2%。选择性小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是应用最多的治疗肺癌的EGFR酪氨酸激酶受体拮抗剂，可阻断EGFR的磷酸化。

1.1 第一代——可逆性TKI 代表药物有厄洛替尼(特罗凯)、埃克替尼(凯美纳)、吉非替尼(易瑞沙)。吉非替尼和厄洛替尼均为小分子喹唑啉类化合物，与EGFR激酶区结合，阻碍三磷酸腺苷与EGFR激酶结合，阻断下游信号通路，进而导致细胞凋亡。一项Ⅱ期随机研究[5]显示，厄洛替尼联合氟司他特的客观缓解率(ORR)为16.4%，而单药厄洛替尼的ORR为12.1%；中位无进展生存期(PFS)分别为3.5、1.9个月，中位总生存期(OS)分别为9.5、5.8个月。在EGFR野生型患者中，联合治疗与单用厄洛替尼治疗相比，患者中位PFS分别为3.5、1.7个月，OS分别为6.2、5.2个月，主要不良反应为可耐受的1、2级皮肤病和胃肠道反应。埃克替尼是我国独立知识产权的一种TKI药物，美国临床肿瘤学会(ASCO)2016年年会上我国学者汇报的研究结果显示，埃克替尼能明显改善NSCLC患者的疾病控制率(DCR)和ORR。埃克替尼组患者的不良反应发生率较低，以胃肠功能紊乱、皮疹和肝功能异常为主。埃克替尼的ORR可达64.8%，DCR为93.2%，中位PFS达9.8个月。尽管一代TKI药物已经具有明显的临床治疗效果，但仍可出现耐药[6]，TKI治疗11个月后绝大部分NSCLC患者出现疾病进展。

1.2 第二代——不可逆性TKI 代表药物阿法替尼(Afatinib)、达克替尼等。Afatinib是一种强效、非可逆性的双重抑制剂[7]。2014年美国国家综合癌症网络(NCCN)确认Afatinib是治疗EGFR突变晚期肺腺癌患者的一线药物。Afatinib与吉非替尼比较中位PFS分别为11.0、10.9个月，Afatinib组的ORR比吉非替尼组高，疾病进展(PD)比例低。Tamiya等[8]研究表明，Afatinib可穿过血-脑脊液屏障，且穿透率明显高于其他药物，说明Afatinib不仅对NSCLC具有治疗作用，对软脑膜转移癌也具有一定的疗效。因此，对于携带EGFR突变且伴有脑转移的NSCLC患者，可将Afatinib作为首选药物。Wu等[9]研究比较达克替尼与吉非替尼在EGFR突变阳性一线治疗中的疗效，达克替尼组中位PFS为14.7个月，吉非替尼组中位PFS为9.2个月。达克替尼组不良反应较多，毒性大，临床应用需注意用药安全。

1.3 第三代——高效选择性不可逆TKI 第一代TKI普遍获得性耐药，第二代TKI对获得性耐药的局限治疗，促进第三代TKI药物的研发。第三代TKI代表药物奥西替尼(Osimertinib)是一种高选择性且不可逆TKI，可同时针对EGFR及T790M突变。应用EGFR-TKI治疗，50%获得性耐药的NSCLC患者可检测到T790M突变。对于一代药物治疗后发生T790M突变的患者，可采用Osimertinib进行治疗。Osimertinib治疗EGFR突变患者的ORR可达77.0%，治疗18个月后大部分患者的病情未明显进展，中位PFS达19.3个月[10]。可见Osimertinib的治疗效果远优于一、二代药物。研究纳入了对EGFR-TKI耐药且EGFR突变为T790M突变阳性的患者，结果提示，Osimertinib治疗后患者的ORR为64%，DCR为90%；不良反应包括胃肠功能紊乱、丘疹、间质性肺病。Osimertinib对突变阳性患者的疗效明显优于基因表达阴性者[11]。

2 VEGF抑制剂

抑制血管生成已成为抗肿瘤治疗的靶点，且抗肿瘤血管生成药物已逐渐成为临床治疗首选。VEGF可通过影响血管内皮细胞而介导肿瘤新生血管生成，导致出现大量结构和功能异常的肿瘤血管，影响肿瘤细胞的转移、凋亡等生物学行为，进而影响肿瘤的发生发展。

2.1 中和性抗体 代表药物贝伐珠单抗(Bevacizumab)。Bevacizumab是IgG1型重组单克隆抗体，可用于肿瘤无法切除、病情处于晚期、转移性非鳞状肺癌。有研究发现，抑制VEGF与重组人血管内皮生长因子受体1、血管内皮生长因子受体2结合，可阻断肿瘤血管的细胞信号转导，进而减少肿瘤血管生成，并抑制肿瘤生长。Zhou等[12]的多中心随机双盲安慰药对照Ⅲ期研究显示，Bevacizumab组中位PFS、OS均显著延长，ORR也明显升高。证实了卡铂/紫杉醇联合Bevacizumab对晚期或复发非鳞状NSCLC患者的一线治疗地位。对非鳞状NSCLC EGFR野生型患者，Bevacizumab联合化疗可作为一线治疗方案。

2.2 阻断VEGF及其受体的代表药物 雷莫芦单抗(Ramucirumab)是一种重组IgG1型单克隆抗体，可与细胞外的VEGF受体2(VEGFR2)结合，阻断VEGF与受体的结合。一项随机多中心对照Ⅲ期研究显示，Bevacizumab联合多西他赛治疗NSCLC可延长患者的生存期[13]。Bevacizumab获批为NSCLC的二线治疗药物。Bevacizumab可延长晚期NSCLC患者的中位PFS，其主要不良反应为高血压。2014年美国FDA首次批准Bevacizumab用于治疗晚期腺癌或胃癌。

2.3 广谱类VEGF抑制剂 代表药为重组人血管内皮抑制素，其通过抑制血管内皮细胞迁移、促进肿瘤细胞凋亡，调节VEGF的表达及蛋白水解酶活性，发挥抗血管生成作用，具有广谱抗肿瘤作用。有报道[14]称，重组人血管内皮抑制素联合铂类化疗能够提高治疗总有效率，明显改善预后，延长晚期NSCLC患者生存时间，优于单一用药。毒副反应发生风险低，但可致心律失常。因此晚期NSCLC伴心血管疾病患者应慎重选择此方案。

2.4 VEGFR酪氨酸激酶抑制剂 此类药物均为多靶点作用药物，治疗效果较好。代表药物尼达尼布、莫特塞尼、阿西替尼、利尼非尼布等。尼达尼布能够作用于VEGFR、血小板源性生长因子受体和纤维母细胞生长因子受体多个靶点，已被欧洲批用于肺腺癌的二线治疗药物。研究发现，尼达尼布联合多西他赛可以延长延长晚期NSCLC患者的PFS及OS。舒尼替尼是一种新型小分子多靶点TKI，通过抑制多个受体酪氨酸激酶磷酸化表现出抗肿瘤和抗血管形成活性。NSCLC的一项Ⅱ期临床研究[15]显示，舒尼替尼维持治疗可显著延长患者PFS。凡德他尼是一种合成的苯胺喹唑啉化合物,为口服的小分子多靶点TKI,可同时作用于肿瘤细胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶,还可选择性地抑制其他酪氨酸激酶及丝氨酸/苏氨酸激酶,在晚期NSCLC患者的二线治疗中具有一定优势，对RET重排的晚期NSCLC有较好作用；不良反应主要为皮疹、高血压、腹泻及出血等，患者耐受性较差。阿西替尼属酪氨酸激酶抑制剂的多靶点抗肿瘤药物，主要作用于干细胞生长因子受体与VEGFR等靶点，在抑制VEGFR信号通路方面有理想效果。晚期NSCLCⅡ期单药治疗的研究[16]显示，阿西替尼可取得较满意的抗肿瘤效果，安全性较高。莫特塞尼也属于VEGFR酪氨酸激酶抑制剂，能作用于VEGFR、KIT以及RET等靶点；帕尼单抗治疗晚期非小细胞肺癌的效果理想，安全性和耐受性均较高[17]。

3 ALK抑制剂

ALK是在肺腺癌患者中筛选驱动基因时被发现，其与EML4基因融合形成EML4-ALK，引起酪氨酸激酶异常表达，逐渐成为治疗NSCLC的全新靶点。研究显示，在NSCLC患者中存在EML4-ALK融合基因的发生率为4%～5%，在不同分期的NSCLC患者中ALK基因融合不一致，早期患者阳性率为2.4%～8.6%，晚期阳性率为8.7%～9.0%[18]。

3.1 第一代 代表药物克唑替尼(Crizotinib)，Crizotinib为口服ALK抑制剂，能够选择性竞争腺嘌呤核苷三磷酸，阻断激酶蛋白，抑制肿瘤细胞增殖，诱导其凋亡。经Crizotinib治疗后，NSCLC患者获得了良好的PFS和ORR。在应用此药物前，需对ALK重排进行检测，以明确EML4-ALK融合基因是否为阳性。在一项随机临床研究中，分组进行Crizotinib治疗和培美曲塞化疗，结果显示，经Crizotinib治疗的患者ORR显著高于培美曲塞组，Crizotinib治疗组的中位PFS延长4.7个月。Crizotinib治疗能明显缓解患者临床症状，改善生活质量。ALK阳性的患者在治疗一段时间后易出现耐药[19]。

3.2 第二代 代表药物色瑞替尼、艾乐替尼、布吉替尼。第二代ALK抑制剂能抑制第一代药物获得性耐药突变，用于一代药物治疗呈阳性或治疗失败、不能耐受转移性NSCLC患者。一项临床Ⅰ期研究明确了色瑞替尼最大耐受剂量为750 mg/d。400 mg/d色瑞替尼治疗NSCLC患者，ORR为58%。144患者中80例患者在此之前接受过治疗，此类患者ORR为56%。Soria等[20]研究色瑞替尼在初始治疗ALK阳性的NSCLC患者中，中位PFS达到了16.6个月，不伴有脑转移患者中位PFS达到26.3个月；与克唑替尼的试验数据比较，PFS又延长了5个月；说明色瑞替尼对初始治疗、ALK突变阳性及耐药患者治疗效果显著。2017年的NCCN指南(第5版)已批准，色瑞替尼可用于治疗不能耐受一代抑制剂治疗且ALK阳性的NSCLC患者。但因不良反应发生率较高，临床使用受限。

一项Ⅲ期“头对头”临床研究显示，艾乐替尼治疗NSCLC的效果优于克唑替尼，可将患者中位PFS和ORR分别提高至20.0个月、92%，而克唑替尼的PFS仅为10.2个月、ORR为79%。艾乐替尼治疗对一代抗肿瘤药耐药的患者缓解率较好，并且可使因中枢神经系统转移导致肿瘤治疗失败的患者获益[21]。

布吉替尼是VEGF抑制剂，也是ALK基因抑制剂，通过对ALK受体产生作用，抑制肿瘤细胞生长。布吉替尼可选择性抑制多种激酶。有研究显示，布吉替尼抑制ALK的效力是克唑替尼的12倍，当布吉替尼达到治疗浓度时，可明显抑制NSCLC进展。布吉替尼是目前对ALK耐药突变G1202R具有实质活性的ALK[22]。临床研究[23]显示，布吉替尼对晚期ALK融合基因阳性并且接受过一代药物治疗的NSCLC患者，具有良好的治疗效果，其中位PFS为9.2～12.9个月，颅内有效率为42%～67%。

3.3 第三代 代表药物劳拉替尼。在ALK突变阳性NSCLC患者的治疗中劳拉替尼表现出强大的临床活性。有研究[24]显示，劳拉替尼治疗耐药的ALK阳性NSCLC患者的ORR为69%；治疗既往接受过ALK抑制剂治疗的ALK阳性患者ORR为33%；治疗既往接受过2种或2种以上ALK抑制剂治疗的ALK阳性患者ORR为39%。目前认为，劳拉替尼治疗一代ALK耐药的疗效良好，但国内外尚无一线治疗数据报道。劳拉替尼因具有脑渗透特性，可使有中枢神经系统转移的晚期NSCLC患者获益。

4 免疫靶向治疗

免疫靶向治疗是通过增强固有免疫功能提高患者免疫力，从而抑制并杀伤肿瘤细胞。程序性死亡配体1(PD-L1)/程序性死亡因子1(PD-1)是重要的免疫调节分子。PD-L1/PD-1属于免疫抑制性因子，该通路激活时，TP53丢失，T细胞免疫效应降低，抑制微环境形成，逃避机体免疫监视，促使肿瘤生长[25]。当阻断PD-L1与PD-1结合后，可恢复免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤活性。在2016年ASCO年会上，免疫靶向治疗被评为癌症研究的新进展。目前针对免疫检验点药物主要有3种：派姆单抗(pembrolizumab)、纳武单抗(nivolumab)和伊匹单抗(ipilimumab)。2015年将派姆单抗批准用于治疗PD-L1阳性NSCLC的二线药物[26]，纳武单抗用于转移鳞状肺癌的治疗中。

派姆单抗能通过T细胞阻断PD-1受体的免疫抑制信号，抗肿瘤活性强。在NSCLC患者的治疗中具有良好疗效及耐受性。一项随机、开放标签、对照Ⅲ期试验(KEYNOTE-042)[27]，将派姆单抗与化疗相比，派姆单抗组的总生存期均显着长于化疗组，根据肿瘤比例评分人群的平均生存值，派姆单抗组为20个月，而化疗组为12.2个月。2017年5月FDA批准了派姆单抗联合化疗用于一线治疗非鳞状NSCLC患者。

一项随机临床试验(Ⅲ期)研究共纳入272例NSCLC晚期、转移性患者，随机分为两组，一组接受多西他赛治疗，另一组接受纳武单抗治疗。结果显示纳武单抗组的中位OS、PFS分别为9.2、6.0个月，而多西他赛组的中位OS、PFS分别为3.5、2.8个月,多西他赛组病死率高于纳武单抗组[28]。

伊匹单抗主要针对细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)，能阻断CTLA-4及其相同配体相互作用。CTLA-4与B7分子结合后可抑制T细胞活化。应用伊匹单抗可延长晚期NSCLC患者中位OS。目前，替西木单抗与伊匹单抗类似的单克隆抗体治疗晚期NSCLC正处于Ⅱ期临床试验阶段，期望会取得较好的疗效。

5 其他

原癌基因1酪氨酸激酶(ROS1)基因重排发生率约占所有NSCLC患者的1%，其中CD74-ROS1最为常见。因为ROS1和ALK的激酶活性区域大部分相似，因此ALK抑制剂被用于ROS1阳性患者的治疗。美国FDA在2016年已将克唑替尼批准用于治疗ROS1阳性的晚期NSCLC患者。2017年NCCN指南推荐将ROS1基因检测用于初治的晚期NSCLC患者克唑替尼阳性者的一线治疗首选。另有研究显示[29]，色瑞替尼治疗多种化疗的ROS1重排NSCLC患者疗效显著。

间质表皮转化因子(C-Met)属于酪氨酸激酶家族成员，是一种编码肝细胞生长因子受体蛋白的原癌基因。C-Met基因扩增、促进细胞增殖及诱导有丝分裂，从而促进肿瘤形成。在肺腺癌患者中C-Met基因表达占41%～72%，其中25%～67%存在异常表达。上调C-Met的表达会增强肿瘤细胞的转移和侵袭。临床超过21%的肺腺癌患者出现C-Met基因扩增，13%以上的EGFR-TKI获得性耐药患者可检测到C-Met基因扩增。激活后的C-Met能够促进磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信号通路的表达，该通路即使在EGFR-TKI治疗期间仍然能够发挥传导信号作用。当C-Met过度表达和(或)EGFR突变同时发生时，Met和EGFR信号通路易激活[30]。有研究用克唑替尼辅助治疗11例C-Met过度表达耐药NSCLC患者，其有效率为45.5%，疾病控制率为54.5%[31]。阻断C-Met信号通路的抑制剂有很多，其中C-Met抑制剂XL-184可能对T790M突变及C-Met扩增患者均有效。

靶向治疗药物具有安全、显效和使用方便等特点，备受NSCLC患者青睐，同时，靶向治疗药物的耐药性及不良反应问题给临床治疗带来了新的挑战。随着对基因检测技术、基础医学和肿瘤免疫机制的研究的不断深入，新的靶向药物在不断的研发。免疫治疗药物、细胞毒性化疗药物及放疗的单药治疗或者联合应用等都将成为NSCLC研究的热点。不同治疗方法各具优缺点，多靶点联合治疗灵活应用于临床成为未来NSCLC治疗的发展方向。综合考虑患者病情、各项指标变化以及机体的耐受性，采用针对性的治疗方案，达到疗效最大化，不良反应最小化，从而提高临床治疗效果，延长患者生存时间，改善其生活质量。