绝经期前女性冠心病患者激素水平与血浆炎症标记物和冠状动脉斑块稳定性相关性研究

王世杰，刘瑞涛，姚丽梅，程敏菊，魏庆民

(河北省邢台市人民医院心内科，河北 邢台 054000)

心血管系统疾病已成为目前危害围绝经期女性的重要疾病，冠心病(coronary heart disease,CHD)作为心血管系统常见疾病，其发病基础为动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)，CHD严重程度不仅与病变血管内径相关，更与病变动脉斑块稳定性相关，对硬化斑块稳定性进行早期识别是防治CHD的关键所在[1-2]。绝经期前女性卵巢功能减退，机体性激素分泌水平发生改变，相关研究报道[3]，女性绝经期前CHD发病率显著低于同龄男性，而绝经后CHD发病率为绝经前的2～3倍，提示性激素水平在女性CHD的发病环节中具有重要作用。AS的发生是一种慢性炎症病理过程，多种炎症标志物在AS的发生发展中发挥重要作用，雌二醇(estradiol,E2)能够通过抑制炎症因子的表达减少局部血管内皮组织损伤，进而减少AS斑块沉积，但机体E2与孕酮孕酮(progesterone,P)表达水平相关[4]。故有研究指出围绝经期女性E2与P表达水平失衡是引起CHD发生率升高的主要原因[5]。本研究中通过对急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)、不稳定型心绞痛(unstable angina pectoris,SAP)及正常对照组的冠状动脉造影(coronary angiography,CAG)、各指标检测水平结果进行比较，探究绝经期前女性CHD冠状动脉斑块稳定性与各指标的相关性，为临床防治提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年1月—2018年1月于邢台市人民医院行CAG确诊为CHD的绝经期前女性患者62例作为研究对象，根据患者具体的临床表现分为ACS组30例和SAP组32例。ACS组患者年龄45～54岁，平均(49.25±4.12)岁；SAP组患者年龄36～54岁，平均(49.42±4.53)岁。纳入标准：①符合WHO标准中关于ACS和SAP的诊断标准[6]；②绝经期前女性，患者处于卵巢逐步衰退的阶段，年龄45～55岁[7]；③患者及家属均知情同意加入本研究。排除标准：①合并免疫性疾病或感染者；②接受免疫抑制剂治疗者；③近6个月接受类固醇激素类或性激素类药物治疗者；④合并严重肝、肾功能障碍者；⑤合并结缔组织、恶病质疾病者；⑥合并除2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)外的其他内分泌疾病者；⑦合并严重出血性疾病和贫血者。同期选取CAG表现正常者为对照组30例。对照组患者年龄35～54岁，平均(49.18±4.52)岁。3组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 3组一般资料的比较

本研究经医院伦理委员会批准。

1.2方法 采用Judkin′s法进行CAG采用Philips Allura CV20平板探测器血管造影系统为成像设备，经桡动脉路径以Seldinger穿刺技术行左右CAG。

采用血管内超声成像仪(Volcano公司)，具备相控阵式导管，64片晶体合成图像，3.5 F探头外径，20 MHz探头频率，半径为7 mm的景深，冠状动脉血管内超声显像(intracoronary ultrasound imaging,IVUS)在CAG后进行。

所有受试者入院后禁食和禁水12 h，次日清晨抽取4 mL静脉血置于乙二胺四乙酸二钾抗凝管，采用化学发光法检测所有受试者血浆性激素(E2、P)水平。双抗体夹心酶联免疫吸附试验检测血浆同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)。

1.3评估标准 CAG检查：病变血管直径减少≥50%或累及主要冠状动脉1支及以上者则可判断为CHD，CAG正常或血管狭窄病变<50%则判断为非CHD[8]。

IVUS检查：根据超声回声特征判断斑块性质，①对比冠状动脉外膜及周围组织，回声较低则判断为软斑块；②对比冠状动脉外膜及周围组织，回声一致，无声影则判断为纤维斑块；③对比冠状动脉外膜及周围组织，回声较高，有声影则判断为钙化斑块。同时存在上述三种斑块中的两种或以上则判断为混合斑块。不稳定性斑块：斑块内低回声暗区(脂核)>1 mm2；脂核与斑块的比值>20%；纤维帽厚度<0.7 mm。此外，斑块出现破裂或血栓也判断为不稳定性斑块。与上述标准不符，则判断为稳定性斑块。

1.4统计学方法 应用SPSS 22.0统计软件处理数据。计量资料采用单因素方差分析、SNK-q检验；计数资料采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1ACS组和SAP组斑块分布情况的比较 2组不稳定斑块、稳定性斑块比例比较差异有统计学意义(P<0.05)，混合斑块比例比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 ACS组和SAP组斑块分布情况的比较

2.23组血浆性激素水平的比较 与对照组比较，ACS组和SAP组血浆E2水平显著降低，P水平显著升高(P<0.05)；与ACS组比较，SAP组E2水平显著升高，P水平显著降低(P<0.05)。见表3。

表3 3组血浆性激素水平的比较

2.33组血浆炎症标记物水平的比较 与对照组比较，ACS组和SAP组血浆Hcy和MPO水平显著升高(P<0.05)；与ACS组比较，SAP组Hcy和MPO水平显著降低(P<0.05)。见表4。

表4 3组血浆炎症标记物水平的比较

2.4血清性激素水平与血浆炎症标记物水平的相关性 经Pearson相关性分析，血清P水平与血浆Hcy水平呈正相关(r=12.643,P=0.014)，与MPO水平呈正相关(r=10.316,P=0.008)；血清E2水平与血浆Hcy水平呈负相关(r=-3.736,P=0.025)，与MPO水平呈负相关(r=-6.124,P=0.017)。

3 讨 论

女性在绝经期前卵巢功能开始出现衰退，可引起机体内源性雌性激素分泌水平下降，同时雄性激素水平含量上升，伴随月经的改变、皮肤潮红、身体潮热等症状。有研究显示，卵巢功能的进一步减退还可增加女性心血管疾病、骨质疏松等发病率，提示女性性激素在相关疾病的发生发展中具有一定作用[9]。调查显示，绝经后女性CHD发病率显著高于绝经前[10]，杨之等[11]研究结果表明，E2及T表达水平下降是绝经后女性CHD发病的独立危险因素。叶爱慧[12]对围绝经期女性进行研究后结果显示，发生CHD的女性E2及T表达水平与同期未发病女性之间存在差异。由于CHD发病基础为AS，以上研究结果均证实了女性性激素在CHD的发病过程中具有重要作用，且可能与AS相关。相关研究表明，ACS发病机制主要：冠状动脉在发生AS基础上由于斑块表面破裂导致血栓形成，堵塞或引起冠状动脉狭窄进而引起心肌严重缺血，目前多数学者认为ACS的发病取决于已发生AS冠状动脉的斑块稳定性[13]。而SAP其发病机制与ACS相同，但患者心肌缺血程度较ACS更低，目前研究证实SAP与斑块稳定性相关。

AS的发生及患者斑块的稳定性与CHD的发生及发展具有密切关系，而目前关于AS的形成机制仍未完全阐明，多项研究表明，AS发生及斑块稳定性与机体炎症反应、免疫因素、性激素表达等具有一定关系[14-15]。Hcy是机体一种重要的炎症因子，是蛋氨酸在细胞中脱甲基后的一种产物，艾民等[16]对CHD患者进行研究后结果显示，在ACS组中易损斑块比例高于SAP组，且ACS组血清Hcy水平高于SAP组。研究证实，Hcy高水平表达可导致血管内皮细胞发生损伤，同时可促进脂质向泡沫细胞的渗透过程，引起局部炎症因子表达水平上升，加快斑块的形成及破裂过程[17]。Hcy还可促进机体脂质过氧化，升高自由基水平，加重机体损伤。汪丽丽等[18]研究显示，Hcy还可促进血小板活化，增加血小板膜糖蛋白Ⅲa及Ⅱb的生物学活性，促进血小板形成，此外Hcy氧化后产物的半胱氨酸硫内酯可与低密度脂蛋白胆固醇的载脂蛋白β结合生产肽键半胱氨酸，加速低密度脂蛋白胆固醇在血管壁的沉积过程。研究表明[19]，大量活化的MPO及相关氧化产物存在于AS斑块中，同时可形成正反馈通路诱导机体中心粒细胞活化，加重各种炎症反应进程及组织局部损伤。Kimak等[20]指出，MPO是一种由活化的单核细胞、中性粒细胞在炎症反应过程中释放至细胞间液中的一种酶，可促进AS的发生，同时可作为预测斑块稳定性的一种物质。本研究中采用Hcy及MPO评估患者斑块稳定性，结果显示，ACS组和SAP组血浆Hcy和MPO水平高于对照组，ACS组血浆Hcy和MPO水平高于SAP组，说明Hcy和MPO表达水平与CHD患者疾病严重程度及斑块稳定性相关。此外本研究结果显示，与对照组相比，ACS组和SAP组血浆E2水平显著降低，P水平显著升高，与ACS组相比，SAP组E2水平显著升高，P水平显著降低，证实了E2及P水平与CHD的发病及疾病严重程度相关。为进一步明确其关系，本研究中对E2及P水平与Hcy和MPO作相关性分析，结果显示，血清E2水平与血浆Hcy及MPO水平呈正相关；血清P水平与血浆Hcy及MPO水平呈负相关。E2及其受体具有抗炎及抗动脉粥样硬化等作用，而T表达水平升高能够促进CHD的发病，E2与P比值能够一定程度上反映患者发生性激素失衡与CHD的关系[21]。

综上所述，绝经期前女性CHD患者血清激素及血浆炎症因子水平与冠状动脉斑块的稳定性相关，较低的血清E2水平、较高的血清P水平及血浆Hcy、MPO水平可能提示斑块易损或破裂。