中草药提取物替代抗生素的可行性——青蒿素

曹瑞华

（华南农业大学动物科学学院广东省动物营养调控重点实验室，广州 510642）

众所周知，我国是世界第一畜牧业大国，每年生猪出栏量约7 亿头，约占世界生猪总出栏量的50%。同时，也是世界上最大的抗生素生产和使用国之一，每年约有占总产量一半的抗生素用于畜禽生产。多年来，抗生素在治疗人类炎症和畜禽疾病防治、促生长等方面居功至伟[1]。而抗生素发挥生理作用主要通过影响病原微生物的结构和干扰其代谢过程[2]。但随之抗生素的大量滥用也导致了严重的问题，比如细菌耐药性和药物残留，诱发“超级细菌“的显现，已经成为耐药菌产生的重要原因之一，并且再加上动物产品中残留的抗生素和由于饲料中添加的抗生素会随粪便排放至环境，不但破坏生态环境中原有的微生物区系，还使粪便等废弃物难以被微生物分解，从而污染水源、土壤等环境，对全球的发病率和死亡率构成了实质性的威胁，从而引发食品安全、环境污染等诸多问题，严重威胁到人类的生命健康与安全[3-4]。因此，“后抗生素时代”已经来临，探索“安全、绿色和高效、实用”的新型抗生素替代物迫在眉睫，目前以抗菌肽、中草药提取物、益生菌、酸化剂、酶制剂和功能性氨基酸等为代表的新兴抗生素替代品以及其他的无抗养殖技术的开发已成为研究的热点。

1 抗生素

1986 年，瑞典实行全面禁止在畜禽饲料中添加抗生素，成为世界是第一个不准使用抗生素的国家；1997 年，欧盟委员会禁止所有欧盟成员国使用阿伏霉素作为饲料添加剂，而在2006 年，欧盟成员国就着手了畜牧生产中的全面“禁抗”[5]。紧随其后，美国和日本等国家也相继出台了在畜牧养殖中限用或禁用抗生素的相关法规[6]。我国作为畜牧养殖大国，在食用动物生产方面抗生素使用量约占全球抗生素使用量的30%，抗生素的合理使用在我国也受到高度重视[7]。2015年我国禁止洛美沙星、培氟沙星、氧氟沙星、诺氟沙星4种人兽共用抗菌药物用于食品动物；2016 年禁止硫酸黏菌素预混剂用于动物促生长，2017 年禁止非泼罗尼应用于食品动物；2018年5月禁止喹乙醇、氨苯胂酸、洛克沙胂3种兽药用于食品动物，养殖业仅剩11 种抗菌药允许添加到商品饲料中长期使用，因此，“禁抗”“减抗”和“替抗”已经成为不可避免的趋势。2017年1月我国农业部发布了最新药物饲料添加剂品种目录和使用规范，切实加强药物饲料添加剂管理，规范饲料生产环节和养殖环节兽药使用行为；2018 年起重点推进兽用抗菌药使用减量化行动，逐步实现全国范围内兽用抗菌药用量“零增长；2020 年将实现全面推行无抗化行动计划，不再允许饲料中添加“药物饲料添加剂”，并且同年美国食品药品监督管理局（FDA）批准全身性药物治疗细菌感染。中华人民共和国农业农村部公告发布第194 号宣告自2020 年1 月1 日起，退出除中药外的所有促生长类药物饲料添加剂品种，兽药生产企业停止生产、进口兽药代理商停止进口相应兽药产品；自2020年7月1日起，饲料生产企业停止生产含有促生长类药物饲料添加剂（中药类除外）的商品饲料。

2 青蒿素的药理作用

青蒿素及其衍生物是目前治疗疟疾最有效的药物，一种从中药中发现的具有独特化学结构的倍半萜烯内酯化合物，来源于紫草属植物黄花蒿，具有作用迅速、效力高、毒性低、半衰期短等特性。从多方面看，青蒿素是一种令人着迷的药物。青蒿素的传奇发现及作为抗疟药物的卓越效力和影响力使其一登上世界舞台就受到了极大关注。后来的人们在青蒿素作用机制的探究中做了大量工作，发现在鼠类疟疾试验中显示出了100%的惊人疗效，从而毫无疑问地确认了青蒿提取物的高度有效性。在2006 年，WTO 宣布改变其治疗疟疾的策略，充分利用青蒿素联合疗法（ACT）作为治疗疟疾的一线疗法[12]。目前，ACT仍然是最有效和最推荐的抗疟疾疗法。

青蒿素疗法具备患者耐受性良好和价格低廉的特点，使得青蒿素成为一个特别值得开发其新功能的药物。事实上，自从青蒿素首次被世界认知以来，人们对青蒿素抗疟活性以外的药理作用的研究兴趣一直在稳步增长[8]。虽然疟疾仍然是青蒿素被批准治疗的唯一疾病，但后来的人们认真探索了青蒿素在抗癌、抗炎及抗病毒等方面的药理活性。本文简要地总结了青蒿素在其他疾病领域的研究成果，特别是在免疫疾病领域，用以作为未来药物研发的一扇窗口。

据报道，青蒿素能诱导线粒体凋亡和其他形式的癌细胞凋亡，如导致坏死、抑制肿瘤转移血管新生及组织癌细胞周期等[9-14]。这些结果与氧化损伤、DNA 损伤以及哺乳动物雷帕霉素蛋白（mTOR）、NF-kB、Wnt-catenin等信号通路的相互作用密切相关[15-18]。最近的研究也将青蒿素诱导的细胞毒性与氧化损伤和溶酶体功能紧密联系在一起，重点关注铁在导致铁依赖型细胞死亡中的作用[19-21]。特别是溶酶体介导的自噬条件下的铁蛋白降解释放出的游离亚铁，从而导致细胞铁死亡和铁介导的ROS生成[10,22]。据报道，自噬是一种能够被青蒿素激活的细胞过程，但对癌症细胞存活和细胞毒性的影响尚不明确[22]。显然，自噬、溶酶体活性、游离性亚铁及铁依赖性的细胞铁死亡之间的关系是青蒿素抗癌研究机制的未知领域。另外，鉴于免疫调调节药物在癌症治疗中的复杂作用，青蒿素通过调节T细胞活性和产生发挥免疫调节作用的潜在能力值得关注[23-25]。

除了抗癌活性，青蒿素在治疗其他疾病领域方面的潜力也在被广泛研究。特别是针对自身免疫疾病的抗炎作用已在一系列疾病模型中得到验证[26]。青蒿素对疱疹、乙型和丙型肝炎病毒表现出了较强的抗病毒作用，并且对包括血吸虫病在内的其他寄生虫表现出治疗作用[27-28]。因此，青蒿素也有可能替代抗生素，在畜牧业领域发挥其潜在的价值。青蒿素具有作用迅速、效力高、毒性低、半衰期短等特性，是目前在人类医学研究中的相对透彻的中草药提取物，有广泛的药用价值，可以与抗生素相媲美的天然活性药物，同样具有价格低廉的特性。最为重要的是，青蒿素不容易出现耐药性，后期若发生类似的情况，可适当延长用药时间，或更换青蒿素联合疗法中已产生抗药性的辅助药物，未来完全有希望控制好青蒿素抗药性的现象。当然，也必须尽一切努力确保在不损害当前应用的前提下充分发挥青蒿素的潜力。

3 小 结

青蒿素类药物给世界抗疟事业带来了曙光。青蒿素的有效性、安全性及廉价性使其成为抗疟疾的一线药物，挽救了数以百万的生命。自从青蒿素被发现以来，国际社会的共同努力已经使其成为最理想的抗疟药物。其他领域的研究成果同样也表明，青蒿素在抗癌方面也具有广泛的应用前景。未来的研究将确保青蒿素在以往优势领域发挥更大的作用。