探讨口腔扁平苔藓的病因学研究进展

梁源，梁晶晶，杨旭

（1.漯河医学高等专科学校，河南 漯河；2.郑州大学第一附属医院 口腔颌面外科二病区，河南 郑州）

0 引言

口腔扁平苔藓（Oral Lichen Planus, OLP）是一种常见的口腔黏膜皮肤疾病，是伴有慢性浅表性炎症的黏膜角化异常[1]，具有反复性且难以治愈。该病的基本损害为灰白色角化小丘疹，针头大小，这些小丘疹可排列成条纹，条纹可组成网状病损，还可密集成白色角化斑块。基底粘膜可发生充血甚至糜烂。WHO 认为口腔扁平苔藓是一种潜在的危险疾病，具有癌变几率[2]。

1 OLP 和遗传因素

1.1 p53 及其家族成员p63、p73

p53 是一种重要的抑癌基因，但是突变型的p53 则失去了抑癌功能，相反能促进恶化的可能性，p73 为p53 家族的成员。张广衡等[3]研究发现p53 和p73 的表达在LP 组均高于正常对照组，阳性单位值分别为（15.12±2.72）和（13.71±2.43），P＜0.01，差别有统计学意义，可以看出p53和p73 可能参与了OLP 的发病，并且二者之间具有协同作用。

宋洁文等[4]通过研究OLP 患者p63 的表达，同时采用RT-PCR 方法分析p63 编码的两大类转录产物TAp63 和△Np63 的mRNA 水平，然后同正常粘膜以及口腔鳞癌中相对比，发现有明显差异，提示p63 同OLP 的发病机制相关，其中TAp63 和△Np63 起了不同的作用，推测p63 表达的高低可能成为OLP 是否有高风险癌变的检测指标。

1.2 人类白细胞抗原

人类白细胞抗原（Human Leucocyte Antigen, HLA）是人类的主要组织相容性复合体，HLA 定位于6 号染色体短臂上，这是一个非常复杂的人类遗传多态性系统。世界各地都有对OLP 患者HLA 等位基因的研究，发现不同地区、不同种族的差异较大，其HLA 基因也具有差异性。唐国瑶等[5]研究表明HLA2DR1 与口腔扁平苔藓明显相关。个体携带HLA2DRl 相关基因更容易遗传获得口腔扁平苔藓。

1.3 基因突变

众多研究表明，基因突变跟口腔扁平苔藓的发病有关。人类DNA 错配修复系统（Mis-match Repair System, MMR）保证了DNA 复制的高度保真，一旦MMR 基因发生突变，则会导致机体错配修复功能的降低，进而导致整个基因组的不稳定。该系统异常会造成口腔细胞突变，导致口腔粘膜疾病的产生。

2 OLP 和精神因素

目前OLP 与精神心理因素（应激、抑郁、焦虑等）的关联性还有一定的争议，为了求证精神心理因素对OLP 的作用机制，应当采取心理评估的方法[6]。Chaudhary S 等[7]发现患有OLP 的人群普遍具有较高的紧张、焦虑以及抑郁水平，提示精神心理因素与OLP 发病是密不可分的。

血管活性肠肽（Vasoactive Intestinal Peptide, VIP）是一种神经肽，位于皮肤之中，与银屑病、异位性皮炎等多种皮肤病有关[8]。VIP 的分泌与精神压力有关，当人的压力增大时，唾液中VIP 的分泌量会增多。OLP 患者体内VIP 分泌量增高与精神心理因素有关联，可能通过启动精神免疫网络参与OLP 的发病[9]。

热休克蛋白（Heat Shock Protein, HSP）又称应激蛋白，是从细菌到哺乳动物中广泛存在的一种高保守蛋白。许多热休克蛋白具有分子伴侣活性，有保护机体的作用。有研究表明，HSP（特别是HSP60 和HSP70）与口腔扁平苔藓（OLP）的发生有密切联系，OLP 患者口腔黏膜中HSP60 的阳性表达率与正常黏膜相比差异显著[10]。

3 OLP 与细胞凋亡

OLP 中，表皮细胞凋亡会引起OLP 上皮基底膜中断，基底膜中断会进一步诱发角质细胞凋亡，最终导致中断的基底膜无法被修复。研究表明，OLP 病变中角质细胞凋亡存在明显异常，说明细胞凋亡参与了OLP 的发病[11]。

（1）Bcl-2 基因家族有两大分类：一类能够抑制凋亡，如Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1 等；而另一类能够促进凋亡，如Bax、Bad、Bcl-xs 等。有学者研究表明，抑凋亡基因Bc1-2 的高表达，可能导致表皮细胞的过度增殖，导致LP 的发生，或存在相互协同作用[12]。

（2）p53 是一种肿瘤抑制基因（Tumor Suppressor Gene），与细胞凋亡具有十分密切的关系。p53 表达在OLP 病损组织中表达增强，尤其在基底细胞层和棘细胞层中表达明显，液化明显的部位表达量较多，在真皮层一些大细胞中也有表达，可能是脱落的角质形成细胞。所以p53 可能参与了OLP的发病和病理机制，可能与细胞的损伤、凋亡有关。也有实验表明，p53 家族成员p63 和p73 在OLP 患者中的表达同正常者有显著的差异性，考虑他们同p53 有协同作用。

（3）转化生长因子β 能够调节细胞的生长与分化，是一组由两个结构相同或相似的亚单位借二硫键连接成双体的超家族，它能调节细胞的增殖、分化、凋亡、血管生成、免疫抑制等多种过程。有研究证明，OLP 中上皮内TGF-β1、Smad7表达增高提示TGF-β1-Smad 信号转导通路调节紊乱，可能促使上皮细胞凋亡异常，从而导致OLP 的发生[13]。

（4）Caspase 家族与细胞凋亡有密切的关系，是一种酶类，而Caspase-3 是最重要的效应型Caspase。肿瘤坏死因子（TNF）能够引起肿瘤组织产生出血性坏死，TNF-a 和TNFR1 与相关分子结合，可以激活Caspase-3，继而产生细胞凋亡。有实验表明，OLP 上皮层Caspase-3 的阳性表达与其自身细胞凋亡指数呈正相关，而固有层淋巴细胞Caspase-3的阳性表达与自身的细胞凋亡指数无相关性；TNF-a/TNFR1表达与OLP 上皮及固有层细胞的细胞凋亡指数密切相关[14]。

4 扁平苔藓与免疫机制

4.1 OLP 的特异性免疫细胞

口腔扁平苔藓病损内主要为T 淋巴细胞浸润。T 淋巴细胞包括两个主要亚群，一个是辅助性/诱导性T 细胞（CD4+），另外一个是抑制性/细胞毒性T 细胞（CD8+），分别多见于病变的初期和后期。在OLP 病损区可见到抗原提呈细胞郎格汉斯细胞的数量增多。细胞介导免发反应可能是OLP 的发病机理的关键[15]。

OLP 的免疫病理反应主要由CD4+T 细胞和CD8+T 细胞参与。吴伟等[16]研究发现，OLP 患者血清免疫球蛋白IgG、IgM，补体C3、C4均高于对照组（P＜0.05）；外周血CD8+、CD19值较正常组高，CD4+/CD8+比值较正常组低（P＜0.01），说明OLP 患者存在免疫功能紊乱，OLP 与患者的免疫状态有密不可分的联系。

4.2 OLP 特异性抗原

OLP 特异性免疫反应是由多个抗原引起的，是由多种抗原共同作用的结果，包括机体自身抗原，外来抗原或者超抗原。OLP 的特异性抗原与人类白细胞抗原（HLA）关系密切。HLA 抗原受HLA 基因控制，一般位于有核细胞的表面，能够调控人体特异性免疫应答。

4.3 细胞因子

OLP 中存在的细胞因子主要有两大类，包括Th1 型细胞因子和Th2 型细胞因子。调节Th1/Th2 细胞因子的平衡，逆转漂移，已经成为OLP 免疫治疗的关键所在。Th1 型细胞因子主要有干扰素-γ（IFN-γ）、TNF；而Th2 型细胞因子主要有白细胞介素IL-4、IL-6 和IL-10。这些细胞因子并不是简单的独自起作用，而是与其他细胞因子联合，形成一个细胞因子网络形式相互作用，共同参与OLP 的发生发展。

4.4 Th1/Th2 细胞因子的平衡

调节Th1/Th2 细胞因子的平衡，逆转漂移，已经成为OLP免疫治疗的关键所在。近年来研究表明，同时存在Th1 细胞因子占优势的OLP 和Th2 细胞因子占优势的OLP，因此提示我们OLP 中可能存在Th1 和Th2 免疫反应的共存现象。

5 OLP 与局部刺激因素

Little MC 等[17]发现佩戴汞合金充填物的患者口腔病损中趋化因子RANTES 和ICAM 的表达明显，这两者通过炎性机制诱导OLP 的发生，此外，Brissa Y 等[18]通过实验发现51例受试OLP 患者中，超过半数患者至少对一种修复材料斑贴试验阳性，尤其是对汞合金斑贴试验阳性，从而得出结论：OLP 的发生与口腔修复材料关系密切，尤其是汞合金修复体。萧智利等[19]通过对160 例OLP 患者相关危险因素分析，发现辛辣饮食、胃炎、硬、烫、烟熏食物进入了Logistic 回归模型，提示局部理化刺激可能与OLP 的发病有一定联系。有些资料表明，不清洁的口腔卫生（如局部牙结石的刺激）、过锐的牙尖刺激可以延缓糜烂性OLP 的愈合，可以加剧OLP 的发展。

6 OLP 与感染因素

Dogan B 等[20]报道HBsAg 阳性可能诱导OLP 的产生。Klanfit P 等[21]发现HCV 感染与OLP 发生有密切关系。另外也有报道OLP 与疱疹病毒、人类乳头状瘤病毒和HIV 有关，但是仍需要进一步的研究。

综上所述，口腔扁平苔藓是一种多因素共同作用的疾病，这些病因导致机体通过一系列发病机制造成OLP 病损的形成。