非酒精性脂肪性肝病合并肌少症患者的特征和防治策略

孙 超，范建高

上海交通大学医学院附属新华医院消化内科，上海 200092

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)目前已经成为全球以及中国第一大慢性肝病，全球普通成人NAFLD的患病率高达25%[1]。其中，约25%的患者可进展到非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)甚至肝硬化，成为肝移植的主要病因[1]。NAFLD多发生在具有肥胖、代谢综合征或2型糖尿病的人群。近年发现，体质量指数(body mass index，BMI)正常的患者同样患有NAFLD，其中部分患者体内肌肉质量减少，脂肪质量相对增加，这些患者往往预后不佳，易合并心脑血管疾病且死亡率较高。肌少症是一种进行性骨骼肌肌量减少伴有肌肉力量或肌肉功能减退的综合征，其在NAFLD患者中的发病率日益增高，是NAFLD的独立危险因素，促进NAFLD向肝纤维化发展[2]。约60%的终末期肝病患者合并肌少症，且预后不佳。胰岛素抵抗和炎症反应可能参与其发病过程[3]。NAFLD患者合并肌少症的治疗目前尚无定论，生活方式的改善对于内脏肥胖的人群有一定效果。

1 流行病学和危险因素

由于各地区研究人群、评价肌肉质量和强度的方法及阈值不尽相同，导致NAFLD患者肌少症的患病率存在差异。目前，肌少症的研究多数与亚洲人群有关。韩国一项2008年至2011年国家健康和营养调查发现，在NAFLD人群中，肌少症的患病率为12.2%。应用NAFLD纤维化评分(NAFLD fibrosis score，NFS)评估NAFLD患者的肝纤维化，发现肌少症明显增加纤维化的风险，且独立于肥胖和胰岛素抵抗[4]。NASH患者肌少症的患病率为35%，明显高于非NASH患者，且肌少症的NAFLD患者更易进展到NASH和肝纤维化[5]。另一项韩国452名健康成年人参与的前瞻性观察队列研究发现，NAFLD患者中肌少症的患病率高达28.3%。经年龄和性别矫正后，骨骼肌质量指数(skeletal muscle mass index，SMI)与胰岛素抵抗和高敏C反应蛋白水平呈负相关。此外，SMI与高密度脂蛋白胆固醇呈正相关，但与甘油三酯、丙氨酸氨基转移酶和全身脂肪质量呈负相关[6]。Moon等[7]利用生物电阻抗方法(bioelectrical impedance analysis，BIA)评价NAFLD患者骨骼肌质量与内脏脂肪面积比值与脂肪肝指数(fatty liver index，FLI)的关系。NAFLD患者FLI水平越低，内脏脂肪越少，骨骼肌质量越高，提示骨骼肌与内脏脂肪比值与FLI呈负相关。

多项研究表明，肌少症是NAFLD发生和发展的危险因素。非肥胖人群肌少症患者NAFLD的患病率达35.9%，肥胖人群肌少症患者NAFLD患病率高达76.6%，均明显高于非肌少症组。提示肌少症与NAFLD的发生风险显著相关[8]。同样，欧洲人群研究发现，NAFLD患者中，相对于非肌少症组，肌少症组NASH患病率高达88.7%，进展期纤维化的患病率为48.3%，提示肌少症的患病率随脂肪肝炎症和纤维化的严重程度呈线性增加[9]。

肌少症常与肥胖同时发生，称为肌少性肥胖。特别是内脏肥胖的患者，这可能与胰岛素抵抗和炎症反应促进骨骼肌分解代谢有关。肌少性肥胖的患病率随着年龄的增长而增加。在某些情况下，此类患者仅靠控制饮食减肥可能减少的是骨骼肌质量，体内脂肪可能会不变甚至增加[10]。

2 发病机制

2.1 胰岛素抵抗胰岛素抵抗本身参与与年龄相关的肌肉蛋白损失和肌少症。胰岛素抵抗可介导高胰岛素血症，增加游离脂肪酸的摄取和脂肪生成，抑制甘油三酯氧化和转运。这些变化导致甘油三酯在肌肉组织和肝脏两个重要器官中沉积[11]。胰岛素抵抗时，在糖异生的促进下，可促进肌肉蛋白水解，导致肌肉损失[4]。此时，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)通路保持不活跃，不能抑制自噬和蛋白质降解，促进糖尿病患者的肌肉丧失。同时，肌少症也促进胰岛素抵抗，独立于肥胖，因为骨骼肌是负责胰岛素介导的处理葡萄糖的重要器官[11]。

2.2 炎症反应和细胞因子肝脏中脂肪酸氧化增强导致氧自由基的产生，氧自由基引起脂质过氧化，诱导炎症细胞因子的合成和释放。这些炎症细胞因子不仅可促进肝细胞损伤、凋亡、坏死和纤维化进展，还加强蛋白质分解代谢，导致肌肉质量减少和肌少症的发生。慢性炎症也存在于肌少症患者，肌少症患者往往高敏C反应蛋白水平升高[6]。肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)和白介素-6是最常见的促炎因子，可通过活化细胞内信号通路而影响胰岛素信号传导。在肝脏，TNF-α通过促进脂肪的从头合成导致肝脏脂质沉积。在骨骼肌，TNF-α通过调节转录因子减少肌肉蛋白合成，促进肌肉蛋白分解。因此，炎症反应可能是肌少症和NAFLD的共同调节因素。

肌细胞因子是由肌细胞合成和释放的细胞因子及多肽物质，参与机体能量代谢并影响各器官的功能。它包含肌肉生长抑制素(myostatin，MSTN)、鸢尾素、肌联素等[3]。MSTN是骨骼肌蛋白合成的抑制因子。MSTN通过调节骨骼肌代谢影响肝脏，阻断MSTN可以增加肌肉质量，改善胰岛素灵敏度和NAFLD[12]。已发现MSTN受体存在于肝星状细胞中，NAFLD可通过激活骨骼肌中的MSTN导致肌少症，而MSTN可激活肝脏中的肝星状细胞导致肝纤维化的发生。此外，MSTN促进脂肪组织生长，脂联素分泌减少，促进肌少症的发生[13]。因此，肌肉组织可通过调节肌细胞因子的分泌而导致肝脂肪变。

2.3 激素和维生素生长激素(growth hormone，GH)-胰岛素样生长因子-1(insulin like growth factor-1，IGF-1)轴参与骨骼肌的蛋白质代谢，同时也影响NAFLD的发生。NAFLD患者体内IGF-1水平下降，而IGF-1是GH的主要调节因子[14]。GH诱导脂肪分解，通过升高游离脂肪酸水平引发胰岛素抵抗；IGF-1刺激葡萄糖摄取，有利于胰岛素信号传导。

维生素D缺乏可通过激活氧化应激，产生促炎因子，导致胰岛素抵抗、代谢综合征和NAFLD。NAFLD患者维生素D水平较低，肝细胞维生素D受体表达与NAFLD活动性呈负相关，与NASH的发生关系密切[15]。另一方面，维生素D受体在骨骼肌中也有表达，维生素D具有增加骨骼肌质量和维持肌肉功能的作用，其缺乏可导致肌少症。维生素D不仅调节成肌细胞的增生和分化，而且促进骨骼肌细胞的产生和生长。研究发现，肌少症患者维生素D水平显著降低，伴随肌原纤维蛋白的降解[4]。补充维生素D可增加骨骼肌中其受体的表达，减少肌少症的发生[16]。

2.4 久坐不动的生活方式众所周知，久坐不动的生活方式引起能量消耗减少，增加肥胖、代谢综合征和NAFLD的风险。肌少症患者体内脂肪质量相对增加，易患代谢综合征和NAFLD。而肌少症本身会导致身体残疾和运动功能下降，导致此类人群更易久坐不动。此外，肌少症与肥胖可相互协同作用，增加代谢紊乱、心血管疾病和身体残疾的风险[6]。

3 临床评估方法

虽然肌少症主要与老年人衰老有关，但同样可继发于各种慢性疾病如NAFLD，目前认为肌少症不仅在老年人中筛查，也需在特定疾病状况的人群中筛查。若NAFLD患者出现运动能力下降，不明原因体质量减轻，反复跌倒、抑郁或认知障碍等，需进一步行肌少症的相关检测来明确。

3.1 肌肉质量检测常用检测肌肉质量的方法：计算机断层扫描(computed tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)和双能X线吸收测定法(dual X-ray absorptiometry，DXA)、BIA。CT和MRI是非常精确的成像系统，是精准测量组织含量的仪器，所以被认为是评估肌肉质量的金标准，但检查成本高、辐射、设备受限等问题限制了其在临床的常规应用[3]。DXA是目前临床上最常用的测量身体成分和评估肌肉质量的技术，可较好地区分脂肪组织、骨骼和肌肉，无创、易操作且辐射较小，广泛用于临床研究。但设备不易携带，妨碍其在社区或家庭中的使用[3]。BIA正好弥补此不足。此方法简便、易于操作，无创无辐射，适合社区健康者肌少症的筛查。但需注意其测量受到电极摆放位置、姿势的改变以及体液含量等多种因素的影响，精确度差。如患者患有心力衰竭、肝硬化、肾功能衰竭等体液增多的疾病，BIA会高估此类受检者的肌肉质量。

3.2 肌肉力量检测肌肉力量检测最常用的是握力检测，因其低成本和简单易操作而广泛使用。对于亚洲人群，握力的常用截断值为26 kg(男性)和18 kg(女性)。但各地区种族不同，亚洲共识建议使用握力低限的20%作为截断值进行不同人群的临床研究。韩国国家健康和营养调查2014年至2015年19～80岁人群数据库，采用肌力除以BMI得出相对握力，发现低握力与NAFLD的患病率升高相关[17]。哥伦比亚一项针对127名青少年的研究显示，相对握力与腰围、内脏脂肪质量及受控衰减参数呈负相关。提示青少年提高肌肉力量的重要性，可以预防肥胖[18]。

3.3 肌肉功能检测肌肉功能检测包括简易机体功能评估法(short physical performance battery，SPPB)、日常步速评估法，计时起步走测试、爬楼试验等。其中SPPB包含平衡试验、4 m定时行走试验和定时端坐起立试验三项组合，它是一种肌肉功能的复合检测方法，无论在临床研究还是实际应用中都是公认的标准方法。日常步速可预测活动受限程度、残疾和死亡率等，在一定程度上可反映机体的身体和精神状况。亚洲共识建议使用6 m的日常步速作为机体功能的评估方法。计时起步走测试是一种快速定量评定动态平衡能力的方法，爬楼试验是临床用来测试下肢肌肉力量、功率及移动能力的方法，这些方法在临床较少应用。

4 防治策略

4.1 调整生活方式调节饮食和运动，控制体质量是治疗NAFLD患者最重要的治疗措施。但对于合并肌少症而非肥胖的NAFLD患者，仅通过限制热量的方法减重可能会进一步加重肌少症。因此，饮食干预可选择减少脂肪和糖类的摄入，但需保证足够蛋白质的供应。有报道称，补充支链氨基酸、必需氨基酸或亮氨酸的代谢产物β-羟基-β-甲基丁酸盐可促进肌肉蛋白合成，降低蛋白质分解代谢，增加肌肉质量[19]。补充维生素D可和亮氨酸的代谢产物、赖氨酸、精氨酸协同作用，改善肌少症[20]。

运动是肌肉生长强有力的刺激物。对于肝硬化患者，12周中等程度有氧运动不仅可显著增加肌肉质量和功能，还可减少体脂和改善生活质量[21]。有氧运动结合热量限制可将非脂肪组织质量消耗从25%降低到11%。抗阻运动可改变肌纤维性状来增加肌肉质量。最近，日本一项研究显示，24周的抗阻运动联合蛋白质补充可有效改善老年人肌少症的发生[22]，另一项美国研究得出相似的结果，且发现抗阻运动可能通过调节瘦素和脂联素的分泌而发挥作用[23]。对于运动方式的选择还需根据患者的合并症情况制定合理和个体化的方案，以保证运动治疗的安全性和有效性。

4.2 药物辅助治疗NAFLD的治疗可根据病情选用抗炎保肝药和改善代谢的药物。对于肌少症的治疗目前尚无公认的有效药物。鉴于MSTN在肌少症发生、发展过程中起重要作用，成为治疗肌少症的靶点。动物研究表明，MSTN拮抗剂可降低MSTN水平，改善小鼠胰岛素抵抗和脂肪肝[24]。2期临床研究发现，应用MSTN抗体可增加老年肌少症患者的肌肉质量，但幅度有限[25]。

肝硬化患者睾酮水平较低，存在GH抵抗。而GH缺乏会增加代谢综合征和脂肪肝的风险，且更易进展为NASH，且GH和睾酮可以抑制MSTN。GH替代治疗可改善此类患者的肝功能和肝脂肪变[26]。对睾酮水平较低的男性肝硬化患者进行睾酮注射可显著增加肌肉质量[27]。

最近研究发现，高氨血症与肌少症的发生有密切关系。一方面，血氨增高可促进MSTN的表达，影响mTORC1进而抑制肌肉蛋白合成；另一方面，氨还可通过影响线粒体功能和促进氧化应激导致肌肉蛋白分解[28]。NASH患者可通过鸟氨酸氨甲酰基转移酶和氨甲酰磷酸合成酶高甲基化抑制尿素合成，从而导致高血氨[29]。因此，降氨治疗有望成为改善肌少症和NAFLD患者治疗的新靶点，但仍需进一步深入的研究证实其疗效和长期预后的影响。

总之，在临床工作中，对于NAFLD患者，特别是BMI正常的人群，需警惕肌少症的发生。必要时进行肌肉质量、肌力等测试明确肌少症的存在。对于NAFLD合并肌少症患者，需要平衡饮食和运动，特别是加强运动对于骨骼肌的锻炼至关重要。NAFLD与肌少症发病机制存在错综复杂的关系，对其发病机制仍需大量深入的研究来探讨，期望能找到更为理想的靶点，为临床治疗带来新的前景。