甲状腺功能亢进症复发影响因素的研究进展

欧阳灿辉，张弛

湖南师范大学附属第一医院(湖南省人民医院)，长沙410000

甲状腺功能亢进症(简称甲亢)是一种由于甲状腺合成和分泌过量甲状腺激素的疾病。最常见原因是Graves病(GD)，占据了50%～80%。甲亢的治疗主要有三种，包括抗甲状腺药物(ATD)、放射性碘治疗和手术治疗。目前，ATD仍然是我国治疗甲亢的基石，然而停药复发率高，一项系统评价与网状Meta分析显示，ATD的复发率为52.7%，高于放射性碘治疗(15%)和手术治疗(10%)[1]。Cochrane的一项Meta分析估计复发率约为50%～55%[2]。甲亢复发的风险在患者之间差异很大，这可能存在导致复发的危险因素。目前已经报道了几种预测ATD停药后复发的危险因素，例如，年龄较小、男性、吸烟、大型甲状腺肿、严重的生化疾病和较高水平等临床参数及CTLA-4、CD40基因多态性等遗传参数。尽管如此，仍然缺乏复发风险预测的指标，在ATD治疗过程中，明确复发的影响因素是非常重要的，这类数据有助于指导临床医生为特定患者作出个性化的治疗方案。我们对临床参数及遗传参数两种可能影响复发的因素作一综述。

1 临床参数

1.1 年龄 甲亢可发生于任何年龄，随着年龄的增长，发病率增加。一项队列研究结果显示，发病年龄是药物治疗失败的显著远期预测因素，并且年龄<40岁的患者比≥40岁的患者更可能在ATD治疗后复发[3]。一项前瞻性研究也发现，诊断时的年轻(<40岁)的Graves甲亢患者复发率高于年龄较大的患者[4]。 Struja等[5]也认为，年龄较小的患者与年龄较大的患者相比，复发风险大大增加。而Nedrebo等[6]在218例GD患者的治疗中，未发现年龄与复发率之间有显著相关性。来自中国的一项前瞻性研究及英国的一项回顾性队列研究也发现，患者年龄与复发率无相关性[7, 8]。因此，发病年龄与ATD治疗后甲亢复发有何影响还需进一步研究及探讨。

1.2 性别 甲亢在女性中与男性相比更常见，然而，多项研究表明ATD治疗后的结果对于男性是不利的。一项研究调查了294例首次诊断为GD的患者，并进行ATD治疗，经过5年的随访，发现复发与性别显著相关，男性在接受ATD治疗停药后的复发率高于女性，这种性别差异可能与较大的甲状腺肿和较强的遗传自身免疫背景有关[9]。另一项队列研究结果显示，男性在接受ATD治疗后的缓解率仅为19.6%，而女性则为40%。男性性别与药物治疗失败显著相关(P<0.01)，并且男性与女性相比在ATD治疗后更易复发[3]。而瑞典北部一项为期10年的观察性回顾性研究发现，性别与ATD治疗的缓解持续时间无关[10]。Hussain等[8]报告了性别(P=0.856)对ATD治疗复发风险无显著影响。一项系统评价及Meta分析也发现性别与ATD治疗后复发无明显关联[11]。因此，性别对ATD治疗后甲亢复发风险的影响仍然不确定。

1.3 吸烟 吸烟与GD有关，在易感个体中，吸烟可能会增加交感神经活动或可能改变促甲状腺激素(TSH)受体的结构并促进自身免疫性甲状腺疾病的发展。研究发现，吸烟是GD复发的有力预测指标[12]。Struja等[11]研究结果显示,吸烟与复发显著相关。一项前瞻性临床随机试验结果也显示,ATD治疗后吸烟者复发率高于非吸烟者(58.4%vs38.8%，P=0.009)[6]。Mohlin等[10]研究发现，既往吸烟是防止复发的保护因素，目前吸烟也不能预测复发，但这保护作用应进一步研究。但总的来说，吸烟是甲亢患者ATD药物治疗复发的危险因素，应该告诉患者在开始抗甲状腺药物治疗之前戒烟的重要性。

1.4 甲状腺肿 一项对387例新诊断的GD患者进行的回顾性研究报道，在诊断和治疗前，大的甲状腺肿体积越大，复发风险增加越显著[13]。一项前瞻性观察性研究也发现，诊断和治疗前，较大的甲状腺肿与较高的复发率有关[4]。另一项多中心研究发现，在ATD治疗后大的甲状腺肿与较高的复发风险相关[5]。Nedrebo等[6]研究发现，ATD停药时，与小的甲状腺肿大的患者相比(36.3%)，有更大甲状腺肿体积患者的复发率更高(55.5%)。Liu等[7]也发现，甲状腺肿是甲亢复发的危险因素，停药时甲状腺肿大的患者复发率明显高于停药时甲状腺肿较小的患者。瑞典北部的一项观察性回顾性研究也证实了这一结论[10]。Allahabadia等[3]也发现，较大的甲状腺肿(中/大甲状腺肿)与药物治疗失败显著相关，尽管这种关联在校正年龄和性别后变得不显著。总之，在开始进行标准ATD治疗之前及ATD治疗停药后甲状腺肿的存在是预后不良的指标，且甲状腺肿越大，停药后复发风险越高。

1.5 甲状腺功能 一项回顾性观察性研究报道，在ATD治疗前，复发组的甲亢患者游离甲状腺素(FT4)水平高于缓解组[13]。一项纳入741例GD患者的回顾性多中心研究也发现，ATD治疗开始后较高的FT4水平与复发风险较高有关[5]。Vos等[4]也认为，Graves甲亢诊断时FT4(≥40 pmol/L)水平越高，复发率越高。一项纳入了54项试验、总共7 595例参与者的随机效应荟萃分析发现，ATD治疗停止后较高的血清总三碘甲腺原氨酸(TT3)、FT4与复发显著相关，而初始血清总甲状腺素(TT4)水平没有显著相关关联[11]。其他研究未能显示ATD停药后甲状腺功能严重程度与复发之间的关系[10, 12]。Liu等[7]研究发现，ATD维持剂量期间低TSH水平的患者比TSH水平持续正常或轻度升高的患者更容易复发。一项前瞻性随机临床试验发现，在ATD停药时TSH水平正常高值或偏高时，复发风险比下降[14]。这些研究结果表明，甲亢的严重程度与ATD治疗后复发的关系尚不完全确定，但在药物维持期间TSH水平正常或轻度升高可能降低复发风险。

1.6 ATD治疗方案 对于ATD的使用，目前两种广泛应用的ATD方案包括“阻断和替代”方案(固定的高剂量ATD联合左甲状腺素)和“滴定”方案(滴定)剂量的ATD。英国的一项真实世界研究显示，阻断替代组与滴定组相比，药物治疗失败率显著增高(46.8%vs29.9%)，更容易在ATD治疗期间症状难以控制或在ATD停止治疗后复发[8]。但一项随机临床试验发现滴定法与阻断替代法治疗12个月的GD患者的复发率无差异[6]，并且长期随访数据显示，与标准滴定方案相比，没有明确证据表明阻滞替代疗法可降低复发率[2]。因此，滴定方案应当作为第一线治疗方法[15]。

1.7 促甲状腺激素受体抗体 促甲状腺激素受体抗体(TRAb)是GD发生的主要原因和特征性抗体。一项回顾性观察性单中心研究发现，在诊断时和治疗前，GD复发组比缓解组TRAb水平更高[13]。一项回顾性研究发现，在ATD停药后的3年观察期内，高活性TRAb组甲亢复发率明显高于中活性及低活性两组[16]。另一项涉及659例GD患者的队列研究也发现，与TRAb阳性患者相比，TRAb阴性ATD治疗后复发率明显降低(12.9%vs47.5%，P<0.001)，TRAb是GD复发的预测标志物[8]。甲状腺刺激性抗体(TSAb)是TRAb的一种，可刺激甲状腺细胞增殖及引起功能亢进；Liu等[7]研究也表明，停药时TSAb阳性滴度是复发的危险因素。另一项前瞻性随机临床试验也发现， ATD治疗12个月后TRAb阳性的患者复发率高于TRAb阴性患者(72.5%vs36.8%)[6]。因此，TRAb水平是预测ATD治疗后不良结局的重要因素，也是监测病情复发的关键指标。在ATD治疗前，TRAb水平越高，复发风险越高；在ATD停药后TRAb阳性的甲亢患者复发风险增高。

1.8 维生素D 维生素D因其在骨骼和矿物质稳态中的主要作用而闻名，然而目前已经证明维生素D具有强大的免疫调节作用，在自身免疫疾病的发病机制中起重要作用，并可能导致自身免疫疾病的发生和(或)发展。韩国的一项回顾性研究显示，较低血清25-羟维生素D水平与GD复发率较高有关，血清25-羟维生素D可能是预测ATD停药后GD复发的独立危险因素[17]。Yasuda等[18]也发现低维生素D水平与较低的缓解率有关，没有缓解的女性GD患者的血清维生素D水平显著低于缓解患者。尽管需要进一步研究，但目前的研究结果表明，低维生素D水平可能会是复发的危险因素。

2 遗传参数

GD是碘充足地区最常见的原因，GD的发展是遗传，环境和内源因素之间的复杂相互作用的结果，并且遗传因素在GD发展中有着主要的病因学作用，而环境因素可能在控制遗传易感的人群是否发展为临床明显GD方面起主导作用。人类白细胞抗原(HLA)系统可显著影响人类对许多自身免疫特征和复杂的自身免疫疾病的敏感性，HLA复合体包含三个主要区域，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类，其中Ⅱ类分子对GD尤为重要。与HLA区域外的GD相关的最强危险因素之一是1p13.3-13.1号染色体上的PTPN22基因[19]。一项前瞻性、多中心、观察性研究纳入178例初发未经治疗的GD患者，旨在建立一个预测模型，以计算一个疗程的ATD治疗后的复发风险。在ATD治疗1年后停药，并对患者进行了2年的随访，结果发现 HLA亚型DQB1*02，DQA1*05和DRB1*03及1858C/T单核苷酸的基因分型PTPN22基因多态性(SNP)是复发的独立预测因子[4]。

对于易感基因，Kim等[20]发现CD40中的CC基因型，CTLA-4外显子1中的GG基因型及CTLA-4启动子区域中的CC基因型与ATD停药后的临床结局没有显著关联，并认为与GD发展相关的遗传标记不能代替临床参数来用于预测GD患者的复发，GD的复发与CD40和CTLA-4基因的疾病易感等位基因之间无关。而台湾的一项研究分析的遗传因素是4个共刺激基因，包括传入(CTLA-4、CD28、ICOS)和传出(CD40)共刺激基因，四个SNPS与疾病复发有显著关联：发现在CTLA-4处的rs231775以及CD40处的rs745307、rs11569309和rs3765457与ATD停药后复发有显著关联，因而CTLA-4和CD40的风险等位基因与ATD停药后复发有关[12]。另一项来自土耳其的研究也显示，土耳其人口中CTLA分子的A/G多态性与GD的发生有关，其中的GG基因型频率明显增高，并且与停用PTU治疗后复发率增加有关[21]。印度尼西亚的一项病例对照研究也发现，外显子1的49位密码子第17位核苷酸的CTLA-4基因的GG基因型是GD患者复发的危险因素，并发现内含子1的TSHR基因SNP rs2268458的CC基因型也是复发的危险因素[22]。

日本的一项横断面研究发现，GD复发患者的唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素1(SIGLEC1)mRNA水平显著高于长期缓解患者，并且SIGLEC1 mRNA水平(≥258.9拷贝)显著区分GD复发与长期缓解的患者(P<0.0001；敏感性66.7%，特异性70.1%)，可作为新型生物标志物预测GD的复发[23]。

总之，目前的研究发现CTLA-4、CD40、HLA、PTPN22 C/T及TSHR基因多态性、SIGLEC1 mRNA水平与GD患者复发相关，但遗传标记不能代替临床参数来用于预测GD患者的复发，在考虑患者的遗传背景时也应考虑临床参数。

3 结论

总之，吸烟、大的甲状腺肿、高TRAb水平、低维生素D水平、CTLA-4、CD40、HLA、PTPN22 C/T及TSHR基因多态性、SIGLEC1 mRNA水平在ATD治疗后很可能发生甲亢的复发；而年龄、性别、严重的甲亢对复发的影响尚不确定。并且，遗传参数不能代替临床参数来用于预测GD患者的复发，在考虑患者的遗传背景时也应考虑临床参数。