慢性肾脏病患者高磷血症对心血管系统的危害

陈欢，钟玲

(重庆医科大学附属第二医院，重庆)

0 引言

2017年关于中国人CKD患病率的Mata分析显示中国人CKD未标化患病率为13.39%，60岁及以上老年人患病率19.25%，60以下人群为8.71%[1]。随着我国经济水平及生活习惯的改变，我国CKD发病率及死亡率的逐年上升，尽管积极的治疗原发病并控制病情进展的危险因素，但仍可能进入终末期肾脏病(ESRD)阶段，此时需要肾脏替代治疗，我国最常采用的替代治疗是维持性血液透析。CKD患者是CVD的高危人群，肾小球滤过率( glomerular filtration rate，GFR)每降低 10mL /( min·1.73 m2) ，CVD 的危险增加 5%；血清肌酐每增加 0.1 mg /dL，CVD的危险增加4%[2]，且CVD是维持性血液透析患者的首位死亡原因，约占CKD患者总死亡率的44%-51%[3]。数据显示慢性肾脏病透析患者中，30%～60%以上的患者反复发生高磷血症[4]，且越来越多的研究证明，高磷血症与心血管钙化、心室重构等密切相关，是CKD患者CVD发病率和病死率重要危险因素[5]。

1 维持性血液透析患者高磷血症的发病机制

磷作为人体必须的矿物质元素之一，它与骨骼矿化、调节蛋白活性、调节酸碱平衡、储存能量及合成核酸磷脂有着密不可分的关系。肾脏是人体唯一的排磷器官，其重吸收钙、排泄磷的作用主要受活性维生素D[1，25-(OH)2D3]、成纤维细胞生长因子23(FGF-23)、甲状旁腺激素(PTH)调控。维持性血液透析患者高磷血症的发生机制如下：①随着肾脏病的进展，肾小球滤过率的下降，特别是减至30mL/min以下时，直接导致血磷的排泄障碍，导致血磷水平升高。②FGF-23的作用是在肾脏增加磷的外泌，并在肠道抑制磷的吸收，在慢性肾衰竭的病程中，产生FGF-23抵抗，虽然机体自身调节使FGF-23水平反应性升高，但磷的排出却仍然受限，使血磷升高[6]；且有研究表明FGF-23与其分布在肾脏的受体结合，需要Klotho 蛋白的参与，正常肾脏高表达 klotho蛋白，但随着肾功能的下降，该蛋白的合成会减少，使FGF-23的降磷作用持续下降，血磷会持续性升高。③另一方面升高的FGF-23，会导致维生素D抵抗，继而降低对甲状旁腺的负反馈抑制效应，导致PTH分泌增多[7]；且长期的高磷水平可直接刺激甲状旁腺激素(parathylxfid hormone，PTH)分泌增加，也可通过与钙结合形成 CaHPO4，导致高钙血症，刺激PTH分泌增多，引起继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidisnl，SHPT)，升高的PTH作用于骨，使钙磷释放增多，进而使血磷升高，这样便形成恶性循环，进一步加重高磷血症。④维持性血液透析的高磷血症患者，每周行2 或 3 次血液透析，一次血液透析只能清除 800- 1000mg，这并不能完全清除多余的磷。

2 高磷血症对心血管系统产生危害的机制

2.1 高磷血症的直接心脏毒性

Y，Wang等的动物实验，通过对比在不同磷水平下大鼠平滑肌细胞(VSMC)钙沉着情况发现，体外培养7天后的高磷组(Pi 2.6 mmol/L)的大鼠VSMC钙沉积水平显著高于和正常磷组(Pi 1.3 mmol/L)，且实验中发现高磷组VSMC的蛋白激酶B (Akt) /哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)表达显著高于正常磷组，用不同浓度的Akt抑制剂(Wortmannin)和mTOR抑制剂(Rapamycin)处理48h高磷培养下的VSMC，结果提示Akt/mTOR的表达水平有下调，且存在剂量依赖性，经处理的高磷组较未处理高磷组的VSMC钙化减轻。实验表明了高磷可通过诱导Akt/mTOR表达增加，导致VSMC钙化，这种机制可被Akt抑制剂/mTOR抑制剂减轻。高磷血症除引起VSMC钙化外还可引起室间隔壁细胞钙化[8]。另一实验研究了持续暴露于高磷酸盐环境对内皮功能的影响，发现高磷酸盐通过破坏了整个一氧化氮途径，减少了一氧化氮和环鸟苷单磷酸的产生，使内皮依赖性血管舒张功能受到损害，但慢性肾病患者的血管在正常磷酸盐条件下可正常松弛，表明磷酸盐的有害影响可能是可逆的[9]。除此之外，高磷血症还可通过促进炎症反应增加心血管事件发生率。Martínez-Moreno发现在高磷培养基中的人主动脉平滑肌细胞(HASMCs)高表达促炎症介质，如胞间粘着分子1 (ICAM-1)、白细胞介素(ILs) IL-1β，Il - 6、α肿瘤坏死因子α(TNF-α)，以及增加活性氧 (ROS/ RNS)的生成，这些炎症因子在动脉粥样硬化的发生、发展及斑块破裂中起重要作用[10]。

2.2 FGF-23 与心血管

FGF-23是骨细胞和骨原细胞分泌产生的一种激素样调磷因子，通过 FGFR1c-α-klotho/MAPK 信号传导通路抑制磷酸钠共转运体NaPi-2a和 NaPi-2c 降低肾内磷酸盐的再吸收，从而降低血清磷酸盐水平[11]。其生理作用有两个：(1)作用于近端肾小管，减少近端肾小管对尿磷的重吸收而增加磷的排泄；(2)使1-25羟化酶活性下降，1-25 羟维生素D3减少，减少肠道磷吸收[12]。FGF23 主要在肾脏、甲状腺中表达，FGF-23在靶器官发挥作用时需通过辅助因子 Klotho 蛋白活化FGF受体，形成 FGF23-FGFR1-αKlotho 三元复合物来激活相关信号传导通路。Kuro-o M通过小鼠实验可推测Klotho蛋白可能与人类心血管疾病的危险因素有很大关系[13]，Klotho 蛋白的功效包括：抗炎、抗血栓、保持血管扩张性，血透期间Klotho基因表达明显下降，其相应功效及辅助FGF-23能力减弱，加速了心血管疾病的进程。

慢性肾衰竭并发高磷血症时，FGF-23水平反应性升高，在晚期肾衰竭时可以达到正常水平的1000倍[14]。ChritstianFaul团队做了一个大的、多种族的CKD队列研究，通过随访3070名CKD患者的血浆FGF23水平和一年后的超声心动图结果，发现这些患者的中位血浆FGF23水平比非CKD人群高出3倍以上，52%的患者发生了左心室肥厚(LVH)，表明FGF23水平升高与LVH独立相关。之后ChritstianFaul的动物实验也证明FGF23通过激活钙调神经磷酸酶- nfat信号通路引起离体大鼠心肌细胞的病理性肥大且不需要klotho作为辅助受体，在小鼠心肌内或静脉注射FGF23后发生了左心室肥大(LVH)[15]，对5/6 CKD大鼠肾切除术模型使用FGFR阻滞剂相对于对照组可减轻LVH的严重程度，且动物的收缩压未见明显升高研究表明[16]。FGF-23具有直接的心血管毒性，它除与心肌梗死，心力衰竭和血管钙化等心血管疾病等也密不可分。相关数据统计及动物实验研究表明，胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、颈动脉内膜-中膜厚度(C-IMT)、阵发性房颤和持续性房颤、心房纤维化的风险均与FGF-23呈正相关[17]。除此之外，FGF-23可能通过激活肾素-血管紧张素和交感神经系统，引起血压升高，增加心脏负担[18]。FGF-23可通过以上各途径增加心血管疾病风险，是心血管疾病发生发展的独立危险因素，是预测慢性肾衰竭并发心血管疾病的敏感指标。

2.3 尿毒症心肌病与心律失常

高磷血症直接引起的平滑肌细胞钙化、室间隔壁细胞钙化、内皮依赖性血管舒张功能损害、全身微炎症状态、氧化应激反应和FGF-23引起左心室肥大、激活肾素-血管紧张素和交感神经系统等及复杂机体内环境导致的心肌损害和心脏结构改变统称为尿毒症心肌病[19]，心脏生理结构及血流动力学发生改变，导致心脏电传导不稳定，易发生恶性心律失常和心力衰竭，加之在此基础上出现的电解质紊乱如高磷血症、低钙血症、高钾血症等，致心脏电传导环境异常，诱发和促进了心律失常的发生[20]。血磷升高直接刺激甲状旁腺分泌甲状旁腺激素导致血钙降低，Yarmohammadi等人通过对比心脏骤停患者与正常人的肾功能及电解质状态，发现低钙是心脏骤停的独立危险因素，Ca水平每下降1个单位，心脏骤停的风险增加1.6倍，当血Ca水平低于8.95 mg/d较血钙高于9.55 mg/d心电图的QT间期明显延长，且心脏骤停的风险增加2.3倍[21]。CKD排钾障碍，出现高钾对心脏产生全抑制，使心脏兴奋性、传导性、自律性和收缩性均下降，高钾血症和低钙血症联合作用对房室传导延迟和室内传导延迟有叠加效应，并诱发房颤的发生。Schumacher等通过持续监测阵发性/持续性房颤患者外周血管及左房内Klotho、FGF23水平，发现左心房和周围静脉的钙磷酸盐代谢标志物存在一个梯度，左房内Klotho水平降低和FGF23水平升高与房颤发作相关，故血透患者的血清FGF23梯度是房颤复发的有效预测因子[22]。

2.4 高磷血症的治疗进展

CKD患者并发高磷血症可通过低磷饮食、口服磷结合剂、充分透析降磷治疗。美国肾脏疾病生存质量指导(KDIGO)推荐在慢性肾脏病患者3-5期血磷水平控制在2.7-4.6mg/dL，在透析患者血磷水平应控制在3.5-5.5mg/dL，每天磷摄入量在800～1000mg，在保证足够蛋白质摄入的情况尽可能的限制磷的摄入，如限制豆制品、动物内脏 、奶制品等。但往往单独通过饮食控制效果欠佳，因此使用磷结合剂是控制高血磷的主要手段，目前所使用的磷结合剂主要包括含钙磷结合剂、非含钙磷结合剂及含铝磷结合剂。含铝磷结合剂目前临床已不再使用，目前最常用的含钙磷结合剂是碳酸钙和醋酸钙，但有增加高钙血症，增加血管钙化、甲状旁腺功能亢进等风险，故非含钙磷结合剂主要有司维拉姆和碳酸镧体现出不含钙优势，但费用昂贵。充分透析可有效清除血磷，研究证实，通过增加透析器膜的面积和使用生物相容性好的透析膜都可以增加磷的清除，在依从性好及经济允许的患者中可适当实现。

3 总结

CKD患者最常见及最危险的并发症为CVD，除慢性肾脏病及透析本身给心脏带来的负担之外，高磷血症由其本身或其诱导的其他相关机制通过促进心脏生理结构改变及电传导障碍，成为了损害心血管系统的帮凶之一，理论上CKD患者临床治疗中有效的降磷治疗，可有效降低心血管疾病的发病率，但有待进一步临床研究已明确。