胃肠激素分泌及其对采食行为的调控

徐运杰

（1.山东和美集团有限公司，山东 惠民 251700；2.唐人神集团股份有限公司，湖南 株洲 412000）

胃肠激素主要是胃肠黏膜的化学信使细胞分泌的激素，在化学结构上属于肽类，故又称胃肠肽。分泌方式有3 种，即旁分泌、内分泌和神经分泌。胃肠肽通过向大脑提供反馈信号，调节动物的采食行为，尤其是采食行为的启动和终止，从而影响食欲和食物偏好。关于这些胃肠激素生理学方面的最新研究进展，主要来自于对正常体重和肥胖人群的研究。目前治疗病态肥胖最有效的方法就是进行Roux-en-Y 胃旁路（RYGB）外科手术，其机制之一就是让空肠中段和小肠远端更早暴露于营养食糜。因此，胃肠激素的分泌模式发生了重大变化，包括胃饥饿素（又叫生长激素释放肽、脑肠肽）、胆囊收缩素（CCK）、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和酪酪肽（PYY）[1]。本文主要论述这些激素在调控动物采食行为中的作用，尽管大部分数据来源于对人类和实验室啮齿动物的研究，但在不同哺乳动物（包括猪、牛和羊）之间的结果是一致的。

1 胃饥饿素

胃饥饿素是一种独特的胃肠激素，刺激采食，主要由胃底的X/A 样内分泌细胞（X/A-like cells）分泌，其浓度在节食期间升高，在饭后降低。在人和动物体内静脉注射胃饥饿素显著提高采食量[2]。此外，基础胃饥饿素浓度随着过量喂养而降低，随着体重损失而增加，提示胃饥饿素可能是一种与身体肥胖有关的强直信号[3]。Yang 等研究发现，胃饥饿素O-乙酰转移酶（GOAT）催化胃饥饿素转化为具有生物活性的酰基化形式，提示GOAT 在肥胖的发病机制中很重要[4]。但是，胃饥饿素对采食影响的生理相关性还需要更多的研究。例如，目前还不清楚循环胃饥饿素的生理性餐前升高是否足以引发进食，以及胃饥饿素是在外周还是在中枢作用下调控进食行为。

尽管胃是胃饥饿素分泌的主要部位，但其不包含抑制餐后胃饥饿素分泌的感应机制，因为仅仅暴露在胃里的营养不足以抑制胃饥饿素分泌[5]。相反，已有研究数据表明，餐后抑制胃饥饿素分泌的信号调节进一步起源于小肠远端[6]。此外，血浆胰岛素、肠渗透压或肠神经信号的变化可能介导胃饥饿素分泌的抑制。Shiiya 等研究表明，对血糖浓度有反应的化学感觉机制控制胃饥饿素的分泌[7]。

Cummings 等研究发现，健康志愿者接受热量含量变化很大但体积相等的液体膳食，发现餐后胃饥饿素抑制与摄入的热量负荷成正比[8]。此外，在对人类和大鼠的研究中，发现碳水化合物和蛋白质比脂质能更有效地抑制血浆胃饥饿素的浓度[3]。Feltrin 等研究发现，十二指肠内输注脂质与血浆胃饥饿素浓度的显著和渐进性抑制有关[9]。胃饥饿素的抑制依赖于脂肪消化成游离脂肪酸，链长≥C12 的游离脂肪酸比链长＜C12 的游离脂肪酸更有效。

现有研究数据表明，牛血浆胃饥饿素浓度同样受到禁食和能量补充的影响[10]。例如，饲喂营养浓缩补充剂的奶牛的牧草摄入量和餐后胃饥饿素浓度呈线性下降；静脉注射胃饥饿素足以增加牛的进食时间。Lindholm-Perry 等研究发现，一个调控胃饥饿素脱酰基作用的基因多态性与牛的平均能量摄入和体重增加有关[11]。此外，关于禁食和饲喂对胃饥饿素分泌的影响以及胃饥饿素对采食的刺激作用在猪和绵羊上也进行了大量研究[12-13]。

2 胆囊收缩素

肠胆囊收缩素（CCK）被认为是典型的胃肠道饮食控制激素，因为有大量证据证明其在动物和人类的饱腹感中起作用。早在1968 年，Mutt 等就提纯了CCK，并分析发现含有33 个氨基酸残基（CCK-33）[14]。尽管有许多不同形式的CCK，包括CCK-8、CCK-22、CCK-33 和CCK-58 后来在胃肠道或大脑中发现，作为神经递质，CCK-58 可能是唯一相关的内分泌形式，所有较小形式的CCK 都只是蛋白水解片段[15]。肠CCK 由十二脂肠I 细胞分泌。除了饮食控制，CCK 的生理功能还包括刺激胰腺的外分泌、肝脏和胆囊分泌消化酶和胆汁酸以及控制肠道运动和胃的排空。

1973 年，Gibbs 等通过喂食前立即给大鼠腹腔注射CCK，发现能以剂量依赖的方式减少大鼠的进食量，而没有出现厌恶的迹象，也不会减少口渴大鼠的饮水量，首次报道了CCK 在控制饮食中的作用[16]。从那时起，CCK 信号通过CCK-1 受体抑制进食的效力在许多物种中得到了广泛的研究。这些研究大多使用CCK-8，其是CCK-1 受体的一种完全激动剂。重要的是，饭前服用CCK-1受体颉颃剂可选择性地增加大鼠、小鼠和人类的进食量。此外，在人和大鼠中，CCK-1受体基因的异常与人和大鼠的进食量和体重增加有关[17-18]。然而，CCK-1受体敲除小鼠并没有出现嗜食或肥胖[19]。这是否与补偿机制的发展有关尚不清楚。外源CCK 的饱腹作用很短，CCK 的半衰期仅为2～3 min，餐前注射时间大于15 min，不影响摄食量，而且，这种影响不会从一顿食延续到下一顿食。这是否会限制CCK 激动作用在长期控制食物摄入量方面的作用尚不确定。

现有数据表明，CCK 通过内分泌方式抑制人类的进食，但在鼠身上主要通过旁分泌方式[20]。后一结论的证据包括：关于在大鼠采食过程中血浆CCK 浓度升高的研究报道很少；肝门静脉注射CCK-8 并不能减少食物摄入；在静脉注射CCK-1受体颉颃剂不能增加进食量的情况下，在胰十二指肠上动脉局部注射CCK-1 受体颉颃剂可增加进食量；静脉输注能减少胰淀粉酶分泌的CCK 抗体不能增加食物摄入量，而在相同条件下输注小分子CCK-1 受体颉颃剂具有这两种作用，这强烈地表明旁分泌作用，因为是颉颃剂而不是抗体会逃逸循环。胆囊收缩素被认为是通过迷走神经纤维发出的饱感信号直接支配靠近CCK 分泌部位的组织。迷走神经传入纤维可以表达CCK-1 受体，并且损伤膈下迷走神经或后脑迷走神经背侧复合体可减弱外周CCK 的厌食作用。胆囊收缩素也可能通过减缓胃排空来限制食物的摄入，这在啮齿动物和人类中都有观察到[21]。静脉注射CCK和小胃负荷协同增加了大鼠迷走神经传入纤维的放电。

Liddle 等开发了一种可靠的血浆CCK 测定方法，发现葡萄糖、脂肪、蛋白质和氨基酸都能快速而有力地刺激CCK 的释放[22]。随后的研究证实了这一点，并且证明蛋白质和脂质是最有效的CCK 促分泌剂。人体实验发现，十二指肠内输注碳水化合物等能替代脂质，能使血浆CCK 浓度增加，但低于单纯的脂质[23]。CCK 分泌的确切机制尚不完全清楚。大多数研究表明，需要将蛋白质消化为寡肽和氨基酸才能有效释放CCK。同样，当通过抑制脂肪酶阻止脂肪水解时，CCK 的释放也被显著抑制。此外，链长≥12 个碳原子的脂肪酸比＜12 个碳原子的脂肪酸更能有效刺激CCK的释放。

CCK 对猪的摄食控制已被广泛研究。与人类一样，碳水化合物、蛋白质和脂类都能刺激猪的CCK 分泌。猪摄入外源性CCK、CCK-1 受体的激动和颉颃作用以及十二指肠内脂肪输注的影响均与人相似。此外，CCK 主动免疫可增加猪的摄食量和体重。关于CCK 对反刍动物的饱腹作用的研究较少，在某些条件下，血浆CCK 浓度的变化与食物摄入量的变化有关[24]。在对绵羊的几项研究中，外周注射CCK 并不能可靠地抑制进食，可能是因为绵羊迷走神经主要表达CCK-2 而不是CCK-1受体[25]。

3 胰高血糖素样肽-1

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是由内分泌L 细胞合成和分泌的，在回肠和结肠远端表达最为密集[26]。GLP-1 的生物活性形式是由GLP-1（1-37）产生的，以GLP-1（7-37）和GLP-1（7-36NH2）两种等效的循环分子形式存在，这两种形式都被二肽基肽酶Ⅳ（DPPIV）迅速降解为GLP-1（9-37）或GLP-1（9-36NH2）。二肽基肽酶Ⅳ主要位于血管内皮细胞的管腔表面，在血浆中循环。除了肠促胰岛素作用外，GLP-1 已被证明能抑制小鼠和大鼠的进食。Flint 等研究报道，给人注射GLP-1 可以增强饱腹感，减少能量摄入[27]。随后的研究表明，GLP-1 能够抑制肥胖和Ⅱ型糖尿病患者的能量摄入。

GLP-1 的厌食作用是由GLP-1 受体（GLP-1R）介导的。外源性GLP-1 在转基因GLP-1 受体缺陷小鼠中不存在厌食作用，而在完整小鼠中可被选择性GLP-1R 颉颃剂艾塞那肽exendin（9-39）消除[28]。此外，在某些条件下，艾塞那肽exendin（9-39）能够单独刺激大鼠的食物摄取。关键的GLP-1R 是否在大脑、迷走神经传入纤维表面或其他部位表达尚不清楚。如前所述，DPPIV 迅速分解GLP-1，其血浆半衰期仅为1～2 min，因此，尚不清楚是否可能通过全身循环发挥内分泌作用，或者肠道GLP-1 在到达肝脏之前是否通过受体发挥作用。事实上，越来越多的研究表明内源性GLP-1 与CCK 相似，对大鼠肠迷走神经传入纤维有旁分泌作用[29]。

关于GLP-1 的分泌已有广泛研究。碳水化合物是最强的GLP-1 促分泌素，这与其作为肠促胰岛素的作用是一致的。其他研究表明，脂质和蛋白质也能增强GLP-1的活性[30]。与胃饥饿素和CCK一样，脂质水解是GLP-1 分泌的关键步骤，链长＜12个碳原子的脂肪酸几乎没有作用。

GLP-1是以双相模式分泌的，餐后15～30 min内开始早期分泌，餐后1～3 h 有更持久的第二期分泌[31]。根据三大宏观营养素的不同，GLP-1 对碳水化合物的反应是快速和短暂的，而对脂质和蛋白质的反应是缓慢和持续的。神经体液“近端至远端环”可解释早期分泌，包括激活近端M1 毒蕈碱或烟碱受体或近端I 细胞释放CCK 以刺激更远端的含有GLP-1 的L 细胞。Theodorakis 等研究发现，人在高碳水化合物餐后，少量的近端L细胞的活化足以解释血浆GLP-1出现的早期峰值[32]。另外，第二阶段的分泌可能取决于肠道菌群分解未吸收的营养物质而产生的代谢物，最重要的是短链脂肪酸，包括乙酸、丙酸和丁酸。另一个假说认为是胆汁酸介导GLP-1 的分泌。Katsuma 等和Parker 等体外研究表明，胆汁酸通过G 蛋白偶联胆汁酸受体Gpbar1（TGR5）依赖性途径诱导GLP-1 升高[33-34]。其他研究认为血浆胆汁酸的增加可能有助于减肥和改善RYGB术（胃转流术）后血糖控制[35]。

GLP-1分泌的生理机能已经在猪身上进行了广泛的研究，并且看起来与人类非常相似。Hansen等研究表明，只有25%的分泌量进入门静脉循环，40%～50%的分泌量在肝脏被破坏，因此估计只有10%～15%进入系统循环[36]。GLP-1 激动剂利拉格鲁肽能够抑制肥胖哥廷根小型猪的进食[37]。虽然在一项针对奶牛的研究中，还没有发现GLP-1 或GLP-1激动剂抑制反刍动物进食的报道，但是皱胃灌注大豆油会导致血浆GLP-1 浓度升高和干物质摄入量减少[38]。在另一项对绵羊的研究中，在7 d注射GLP-1期间，有减少干物质摄入量的趋势[39]。

4 酪酪肽

酪酪肽（PYY）是1982 年由Tatemoto 等从猪肠道中首次分离出来，因为肽两端都含有酪氨酸，所以命名为酪酪肽。酪酪肽是由回肠和结肠远端的内分泌L 细胞分泌的，其中大部分共同表达GLP-1。在人类，约60%的循环PYY 是PYY（3-36），这是由DPPIV 对PYY（1-36）的切割造成的。PYY（3-36）能够被非特异性肽酶灭活，在血浆中半衰期约为9 min。

Batterham 等研究表明，外周注射PYY（3-36）可减少人类的食物摄入量，且外周和中心注射PYY（3-36）可抑制大鼠和小鼠的进食[40]。尽管一些研究人员最初无法重现PYY（3-36）对啮齿动物进食的抑制效应，但是PYY（3-36）的厌食作用现在已经在大鼠、小鼠和其他物种中显示出来。然而，目前尚不清楚PYY 的厌食作用是否可以代表人类的药理学或生理学现象[41-43]。Degen 等评估了静脉输注不同剂量的PYY（3-36）对进食的影响，该药设计用于模拟餐后PYY 的分泌，结果表明，只有当血浆浓度高于高热量膳食后的血浆浓度时，食物摄入量才会显著减少[44]。此外，恶心是一种常见的副作用，尤其是在大剂量时，这表明PYY 对食欲的影响至少有一部分可能是由不适引起的。因此，PYY 在人类饮食控制中是否具有生理作用尚待确定，需要使用特异性PYY 受体颉颃剂进行研究，以充分说明其在饮食调控中的生理作用。

PYY（1-36）通过至少3 种不同的神经肽Y（NPY）家族受体（Y1、Y2 和Y5）发挥其作用，而PYY（3-36）只对Y2 具有选择性。这种Y 受体亚型的选择性可以解释PYY（1-36）和PYY（3-36）对进食的不同影响，也就是说，PYY（1-36）通过与食欲素Y1 和Y5 受体亚型结合而增加进食，而PYY（3-36）通过与厌食性Y2 受体结合而减少进食[45]。一些数据与这个假设一致。Scott 等发现，Y2 受体颉颃能够完全阻断PYY（3-36）的进食抑制作用[46]。而Batterham等发现，PYY（3-36）能够抑制野生型小鼠的进食，但不抑制Y2受体敲除小鼠的进食[40]。PYY（3-36）的厌食作用可能由迷走神经传入纤维介导，Y2 受体在迷走神经纤维上有表达，迷走神经切断减弱了外周PYY（3-36）的厌食作用。与GLP-1 一样，PYY 也可能通过直接影响肠道运动来影响进食。

Essah 等和Brennan 等研究发现，脂质能够引起血浆PYY 浓度的最大增加，蛋白质引起较温和的增加，而葡萄糖溶液只引起短暂和轻微的释放[47-48]。与胃饥饿素、CCK 和GLP-1 一样，PYY 的分泌也依赖于脂质的水解和链长大于12 个碳原子的脂肪酸链。血浆总PYY 或PYY（3-36）的浓度在试验餐后15～30 min 增加至初始峰值，餐后60～90 min达到第二峰值，并保持高达6 h[56]。与GLP-1一样，PYY 的分泌可能通过十二指肠激活的神经内分泌机制间接刺激，或通过胆汁酸以及营养素与L 细胞的直接接触[49]。尽管PYY 和GLP-1两种肽的分泌模式是相似的，都是由L 细胞产生和分泌的，但并不完全相同。如前所述，碳水化合物强烈地触发GLP-1 的分泌，但对PYY 的释放只是微弱的刺激，表明L细胞亚群对给定的营养刺激有不同的反应。

5 小 结

碳水化合物、蛋白质和脂质作为胃肠激素的促分泌剂，对胃饥饿素、CCK、GLP-1 和PYY 分泌的影响具有不同的效力，脂肪消化和脂肪酸链长度对其促分泌能力有重要影响。然而，必须强调的是，阐明胃肠肽分泌的生理调控只是理解这些分子对人和动物食欲和采食影响作用的一部分。如前所述，旁分泌和内分泌信号在采食调控中也起着重要作用。此外，分泌模式的哪一方面（如变化率、特定时间窗）对有效的信号转导至关重要尚不清楚。这些多效性激素还有其他多种生理作用，如对胃排空或葡萄糖代谢的作用，可能间接调控并影响人和动物的食欲和采食。另外，深入研究胃肠激素的分泌和调控，也有利于新型饲料添加剂的研发。