代谢手术对2型糖尿病患者糖代谢的改善作用机制研究进展

李娜，郗光霞

山西医科大学附属白求恩医院，太原030032

2型糖尿病(T2DM)是胰岛素相对分泌不足引起的一种以高血糖为特征的代谢性疾病。随着生活方式的改变及人口老龄化的加速，其发病率逐年上升。目前T2DM主要治疗方法有饮食、运动控制和药物治疗，然而其长期控制效果并不理想。近年来研究显示，代谢手术对于糖尿病患者血糖的长期控制效果显著优于内科治疗，已被列入T2DM治疗指南，是T2DM的有效治疗方法之一[1，2]。代谢手术主要术式包括腹腔镜可调节胃束带术(LAGB)、垂直袖状胃切除术(VSG)、Roux-en-Y胃旁路术(RYGB)和胆胰分流/十二指肠开关术(BPD/DS)。LAGB是一种纯粹的限制性手术，通过放置可调节的绑带以减小胃容量。BPD/DS是一种吸收不良性手术，包括行胃大部分切除术及保留胆汁和营养物质在闭塞回肠瓣近端的50 cm肠道。VSG去除75%～80%的胃，留下小的管状袋。RYGB是一种联合型手术，需要创建一个小胃袋，并在袋和空肠之间进行胃空肠吻合术，摄入的食物绕过约95%的胃、整个十二指肠和部分空肠。现就代谢手术对T2DM患者糖代谢的改善作用机制相关研究进行综述。

1 限制热量摄入和减轻体质量

由于手术改变了胃肠解剖结构，术后胃容积减小，引起食物摄入减少、体质量减轻，可使T2DM得到缓解。Michaud等[3]研究发现，接受VSG后的伴肥胖T2DM患者和血糖正常者术后3 d体质量减轻可忽略不计，食物摄入量较术前均减少，T2DM患者胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)显著低于血糖正常患者，且胰高血糖素样肽1(GLP-1)、肽YY(PYY)在T2DM和血糖正常组手术前后水平相似。这表明热量限制是术后早期胰岛敏感性改善的关键机制。Michaud等[3]还发现，行VSG和DS手术的T2DM患者术后热量摄入均较术前减少，术后3 d HOMA-IR、肝脏胰岛素敏感性显著改善，而两个手术组术后HOMA-IR变化差异无统计学意义。这提示手术效果可能与术式无关，可能与术后的热量限制有关。然而比较SG、DS术后胰岛β细胞对胰岛素抵抗代偿能力的处置指数(DI)发现，DS术后DI改善程度更大，说明DS术后葡萄糖代谢改善可能存在热量限制以外的其他机制。

2 调控脑肠肽分泌

2.1 生长素释放肽(ghrelin) ghrelin是由胃底和近端小肠的X/A样细胞释放的脑肠肽，具有促进摄食的作用。此外，ghrelin通过抑制胰岛素分泌和调节肝葡萄糖输出从而调节葡萄糖稳态。ghrelin在代谢调节中具有一定的作用，但对于术后ghrelin水平变化，目前研究结果存在差异。Samat等[4]研究显示，RYGB术后1个月空腹血浆ghrelin水平较术前降低，术后12个月时空腹血浆ghrelin水平增高并超过术前，但是术后12个月进食对ghrelin的抑制程度明显强于术后1个月，糖代谢改善明显，提示餐后ghrelin抑制可能是RYGB手术后糖尿病缓解机制的一部分。而Kalinowski等[5]报道RYGB和SG对葡萄糖代谢的改善作用差异不大，SG后ghrelin水平降低，RYGB后升高。有学者认为这些结果可以通过手术术式差异来解释，可能是由于解剖学变化，改变了摄入营养物与胃底分泌ghrelin的细胞之间的接触度。

2.2 GLP-1 GLP-1由肠L型细胞分泌，可促进胰岛素分泌、抑制β细胞凋亡、延缓胃排空、降低食欲。代谢手术后由于胃肠道解剖改变，胃排空迅速，营养素或胆汁向远端胃肠道的输送增加，刺激远端肠道GLP-1分泌。升高的GLP-1通过其促胰岛素分泌的作用改善机体糖代谢。Larraufie等[6]通过使用Exendin-9(一种GLP-1受体拮抗剂)或抗GLP-1受体抗体进行小鼠实验发现，血浆GLP-1升高与小鼠远端肠道营养输送增加有关。Cavin等[7]在接受RYGB的大鼠和人类中发现，与相应空肠节段相比，RYGB组肠段产生GLP-1的细胞数量增加。然而有学者在缺乏GLP-1受体的小鼠实验中发现，与野生型小鼠相比，VSG和RYGB术后对葡萄糖改善并无差别[8，9]，这表明GLP-1对于代谢改善不是必需的。

2.3 PYY PYY是回肠和结肠的L细胞分泌的肽，具有抑制胃肠蠕动、增加饱腹感、延缓胃排空、减少摄食的作用。此外，它也在胰岛δ、PP、α细胞中表达[10]，可以间接刺激胰岛素分泌，降低血糖[11]。Federico等[12]报道，RYGB后1周内空腹血糖水平恢复正常，空腹和餐后PYY水平均显著增加，并且在1年后仍然升高。Eickhoff等[13]研究显示，与假手术动物组相比，接受SG的T2DM大鼠术后膳食诱导的PYY水平显著增加。这可能是由于术后胃肠结构变化，食物更早到达小肠，刺激L细胞分泌，从而有助于胰岛形态和功能受损的恢复。近期，Guida等[14]研究发现，代谢手术降低T2DM糖化血红蛋白水平的同时，循环血PYY和胰腺PYY水平也明显升高，这表明PYY是一种关键的体液因子，其介导增强胰岛分泌功能，因此在代谢手术中有助于糖尿病缓解。

3 减少炎症因子生成

T2DM患者体内多种炎症因子(IL-6、TNF-α等)水平升高，因此有学者认为T2DM是一种慢性低度炎症反应。炎症因子干扰正常的糖代谢，可能诱导胰岛素抵抗。代谢手术后炎症因子IL-6、TNF-α水平下降，炎症反应减弱[11]。与其他细胞因子不同，IL-22是一种主要由Th1、Th17、Th22和ILC3细胞产生的小细胞因子，已被证明可以减轻小鼠的代谢紊乱，保护胰岛功能[15,16]。IL-22还可保护胰岛免受氧化应激损伤，并保留其分泌功能。由于其在减轻代谢紊乱中的独特作用及对胰岛β细胞的直接修复作用，IL-22成为潜在的介导代谢手术后抗糖尿病和改善代谢作用的重要因子。Guida等[14]研究显示，非肥胖T2DM大鼠代谢手术后IL-22水平升高，胰岛素分泌改善。可见，代谢手术后炎症因子的改变有助于T2DM患者糖代谢的改善。

4 增加循环胆汁酸

近年来研究发现[17]，循环胆汁酸的变化与胰岛素抵抗和T2DM的发病有关。与正常血糖个体相比，T2DM患者的循环胆汁酸水平降低。RYGB和VSG术后T2DM缓解的患者循环胆汁酸水平显著升高。胆汁酸作为一种类固醇因子，可通过跨膜G蛋白偶联胆汁酸受体(TGR5)传递信号，促进L细胞分泌GLP-1[18]，从而缓解T2DM病情。McGavigan等[19]分别对高脂喂养的TGR5敲除小鼠和野生型小鼠行VSG术，发现后者的空腹血糖、葡萄糖耐量、肝胰岛素信号转导、肝脏炎症获得了明显改善，表明胆汁酸激活的TGR5信号通路是SG改善代谢的重要分子机制。Zhai等[20]发现RYGB术后增加胆汁酸循环，回肠TGR5信号转导活性，通过上调GLP-1的产生促进T2DM的缓解。胆汁酸还通过激活核法尼醇受体(FXR)改善机体的糖脂代谢。Ryan等[21]发现，VSG术后体质量减轻，葡萄糖耐量增加，胆汁酸水平增加，但FXR缺陷小鼠VSG术后中没有发生显著的代谢改善，这表明FXR是VSG手术改善代谢的调节因子[21]。在FXR存在的情况下，VSG后胆汁酸水平升高，代谢改善，这就表明胆汁酸和FXR信号转导是代谢手术疗效的重要分子基础。因此，胆汁酸对机体糖脂代谢的作用机制仍有待探索。

5 增强肠道适应

许多肠内分泌细胞直接与肠腔相互作用，肠腔内容物营养成分的变化引起肠激素分泌变化。对于术后肠道激素水平变化是否可归因于肠内分泌细胞的数量或分布的适应性，有研究发现，RYGB可导致显著的肠道适应，并可能有助于改善葡萄糖的体内平衡[7]。在RYGB术后，肠道发生适应性变化，肠上皮细胞数量、密度等发生变化，同时基底外侧膜上的葡萄糖转运蛋白(GLUT1)表达增加，导致Roux段肠上皮细胞对葡萄糖的摄取增加，产生GLP-1细胞数量增加，并重新编程肠道葡萄糖代谢，以满足组织生长的能量需求。但Mumphrey等[22]认为，与RYGB相比，VSG后没有空肠黏膜的肥大，并且GLUT1的表达水平和GLP-1细胞数量没有变化。这说明RYGB术后肠道糖代谢发生明显改变，而VSG可能通过其他机制介导血糖调节。因此，了解肠内分泌细胞的潜在可塑性可能有助于阐明疾病中肠激素释放变化的机制，为T2DM的治疗提供新思路。

6 调节肠道菌群

肠道菌群参与肥胖、胰岛素抵抗的形成，其数量和结构的紊乱与T2DM密切相关[23,24]。Walsh等[25]对肥胖伴T2DM患者与非肥胖型及糖耐量正常者的拟杆菌进行比较，结果发现，代谢手术由于改变了胃肠解剖结构，肠道菌群发生变化，拟杆菌门增加，其在宿主体内可分解多糖，生成短链胆汁酸(SCFAs)并参与其代谢。肠道菌群及其代谢产物还可以通过改变脑肠肽水平来影响营养感知和肠脑轴信号转导[26]。Canfora等[27]研究表明，SCFAs可直接通过周围组织(脂肪组织、胰腺、肝脏和肌肉)或通过与G蛋白偶联受体(GPR)41、GPR43结合，促进GLP-1和PYY等脑肠肽分泌，影响饱腹感和葡萄糖代谢。这些激素信号传递给位于下丘脑弓状核内的促食欲神经元神经肽Y(NPY)/刺豚鼠相关蛋白(AgRP)和厌食症神经元(POMC)/可卡因和苯丙胺调节的转录物(CART)，激活POMC和CART可以增加能量消耗、抑制食物摄入，而NPY和AgRP可以刺激食欲、减少能量消耗，它们在调节宿主代谢和饱腹感方面起着关键作用[28]。Breton等[29]给啮齿动物肠道输注大肠杆菌源蛋白后，发现肠道菌群丰度改变，啮齿动物血浆PYY水平升高，食物摄入量减少。Federico等[12]亦报道代谢手术后肠道微生物组成变化，GLP-1和PYY水平改变，T2DM患者体质量减轻，热量摄入减少，胰岛素敏感性改善。这证实了肠道菌群在代谢手术后影响肠激素分泌和肠脑信号中的潜在作用。还有学者[21]发现，与假手术组相比，野生型小鼠VSG术后某些细菌(如拟杆菌)的相对丰度显著改变，但在FXR基因敲除的小鼠没有变化。Flynn等[30]研究报道，与肥胖小鼠相比，RYGB除了增加总胆汁酸水平外，还能显著降低FXR水平，降低厚壁菌门的相对丰度，增加拟杆菌门的数量。这些发现表明，肠道菌群与胆汁酸之间有相互依赖的关系[31]。胆汁酸通过改变细菌膜的完整性来影响肠道菌群的组成和丰度；而肠道菌群可以改变胆汁酸的合成和功能，影响胆汁酸-FXR信号通路。Tremaroli等[26]将接受代谢手术患者的术后粪便移植给无菌小鼠，发现小鼠出现糖耐量改善、体质量减轻的表现。因此，代谢手术后肠道菌群组成和功能变化可以改善体内葡萄糖代谢的调节。代谢手术后肠道菌群的确切作用需要进一步探索。

7 抑制迷走神经功能

T2DM与涉及代谢调节传入和传出的迷走神经信号衰减有关。大部分迷走神经末梢是传入感觉纤维，遍布食管、胃、肝脏以及小肠和大肠[32]，迷走神经信号参与了食物吸收的短期调节，它传递来自化学感受器的信息，这些信息由胃和肠道中的营养素激活[33]。在代谢手术过程中，迷走神经的胃分支被手术切断，对神经前传出和传入纤维造成损害[21]；在VSG手术中胃纵向切断导致胃迷走神经的远端分支受损；在RYGB手术中，胃横向切断导致胃迷走神经分支受损。实验证据表明，餐后近端小肠释放的CCK被认为通过迷走神经上的CCK受体起作用，是早期饱腹感因子。代谢手术可能会导致缩胆囊CCK触发的迷走神经反射回路受损，饱腹感增强，热量摄入减少，从而抑制了肝脏葡萄糖的产生[34]。有学者[35]报道，迷走神经的破坏会阻断ghrelin的摄食促进作用，但也有助于增加PYY和GLP-1的厌食作用。以上研究表明，迷走神经参与糖代谢调控，但术后个体迷走神经破坏对糖尿病的缓解作用仍需进一步研究。

总之，代谢手术改善T2DM糖代谢的机制复杂，已有大量证据表明脑肠肽、胆汁酸、肠道菌群等参与其中。但手术为有创性操作，可能引起相应的并发症，未来仍需大量基础研究探讨代谢手术对T2DM糖代谢改善的机制，以期为治疗T2DM提供新思路。