血清纤维蛋白单体在下肢骨折术后深静脉血栓诊断中的应用效能

陈哲,林红，王芳，张丽，苏洁，孔晓晨，张丽佳，张岩，谭延国

首都医科大学附属复兴医院，北京100038

目前公认导致深静脉血栓(DVT)形成的要素是静脉血流滞缓(如手术后患者长期卧床)、静脉壁损伤(如感染、化学和免疫损伤等)和血液处于高凝状态(如血液黏度和凝固性增高)[1]，而下肢骨折患者术后同时存在这三大要素，因此，DVT是下肢骨折患者术后常见的并发症之一。若DVT发生时未及时发现并治疗，其栓子一旦脱落会随血液流至肺部造成肺拴塞(PE)，严重者可危及生命[2]，故下肢骨折术后对DVT的监测至关重要。

临床上DVT检测的主要方式有静脉造影和彩色多普勒超声等[3],但这两种检查方式都存在一定的弊端。大量研究[3～5]表明，D-二聚体(DD)已成为DVT早期诊断的辅助指标，然而DD主要标志着血液高凝状态和纤溶亢进，反映纤维蛋白溶解的增强。因此，发现一种优先于影像学检查来诊断血栓形成的标志物尤为重要。纤维蛋白单体(FM)在血液中的出现先于DD[6]，是在凝血酶作用下由纤维蛋白原(Fbg)释放纤维蛋白肽A,B形成的，当FM水平上升时，说明血液中有凝血酶产生，凝血机制被激活，因此可能对DVT的早期诊断具有一定的预测价值，本研究探讨了血清FM对下肢骨折患者术后发生DVT的早期诊断效能。

1 资料与方法

1.1 临床资料 下肢骨折术后患者70例，男47例、女23例。排除标准：术前3个月内有急性炎症、糖尿病、甲状腺疾病、严重的心脑血管疾病史者；妊娠或哺乳期妇女；术前存在出血和血栓疾病史者。患者均于术后第7天行下肢彩色多普勒超声检查，如更早时间出现症状则立即检查以确定是否有DVT形成，诊断标准参考中国中西医结合学会周围血管疾病专业委员会制定的《下肢深静脉血栓形成诊断及疗效标准(2015年修订稿)》。其中经彩色多普勒超声确诊为DVT患者(DVT组)20例，男13例(65%)、女7例(35%)，年龄(60.55±16.97)岁；未发生DVT患者50例(非DVT组)，男34例(68%)、女16例(32%)，年龄(56.86±20.01)岁。两组年龄、性别有可比性。

1.2 血清FM和DD的检测 在术前以及术后第1、3、5、7、9天的清晨采集患者的抗凝静脉血，离心取血浆，采用免疫比浊法，在2 h内用stagoSTA-Evolution全自动凝血仪以配套试剂检测血清FM、DD，FM和DD参考范围分别是0～6 μg/mL和0～0.5 μg/mL。

1.3 统计学方法 采用SPSS17.0统计软件。非正态分布的计量资料以中位数(四分位数)表示，两组间比较采用秩和检验，计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组不同时间FM、DD表达水平比较 术前，术后第1、3、5、7、9天，DVT组FM分别为5.25(5.0～6.84)、21.02(8.84～49.55)、10.94(7.85～18.81)、6.81(5.00～8.60)、5.00(5.00～5.62)、5.00(5.00～6.05)mg/L，DD分别为2.85(2.04～5.78)、5.31(3.3～10.31)、4.65(2.81～6.38)、3.47(2.96～6.29)、2.52(2.30～4.52)、2.45(1.24～3.45)mg/L。非DVT组FM分别为5.00(5.00～5.27)、5.00(5.0～6.03)、5.00(5.00～5.45)、5.00(5.00～5.57)、5.00(5.00～5.35)、5.00(5.00～5.00)mg/L，DD分别为1.85(1.05～3.40)、2.07(1.15～3.71)、2.26(1.21～3.38)、1.87(1.22～3.57)、1.72(1.07～3.47)、1.55(0.95～3.05)mg/L。两组术前FM、DD水平比较，P均>0.05；术后第 1、3、5、9天，DVT组FM、DD水平高于非DVT组(P均<0.05)。其中DVT组FM在术后1～3天升高，随后逐渐降低至正常参考区间内。虽然DVT组DD水平高于非DVT组，但非DVT组DD水平也一直高于参考区间上限。

2.2 血清FM、DD对骨折患者术后DVT 的诊断效能 术后第1天，血清FM与彩色多普勒超声对骨折患者术后DVT 的诊断效能一致性较好(χ2=20.306，P<0.05)，灵敏度为85%，特异度为74%，符合率为77.1%。术后第3天，血清FM与彩色多普勒超声对骨折患者术后DVT 的诊断效能同样较好(χ2=37.287，P<0.05)，灵敏度为85%，特异度为90%，符合率为88.6%。术后第1天，血清DD与彩色多普勒超声对骨折患者术后DVT 的诊断效能一致性较差(χ2=0.406，P>0.05)。血清DD和FM联合检测与彩色多普勒超声对骨折患者术后DVT 的诊断效能一致性较差(P>0.05)。

3 讨论

研究表明，下肢DVT发病率逐年上升[7]，而骨折患者由于术后长期卧床，静脉血液回流受阻，体内血液黏稠度持续升高，导致出现不同程度的凝血功能障碍，因此极易发生DVT。部分患者在DVT发生早期无明显的临床症状，从而耽误最佳的治疗时期，导致某些严重并发症，发生致残、致死等，因此DVT的早期实验室诊断格外重要。

研究指出，DD是交联纤维蛋白在纤溶酶作用下的降解产物，发生在继发性纤溶之后，对于DVT的早期诊断有着良好价值，可作为临床诊断DVT常用的辅助手段[8]。它对于DVT的诊断阴性预测值价值较高，可作为一项筛查性的检测[9]，排除DVT发生，但由于其特异性较差，有一定的局限性，则需要结合其他检查和一些临床症状来进行评估[10,11]。

在凝血酶作用下纤维蛋白原的α链和β链上的肽键被裂解，分别释放出纤维蛋白肽A、B从而转变成FM，因此FM一定程度上反映了凝血酶的生成[11～14]。在正常人血液中很少甚至没有FM的存在，它是凝血系统被激活的敏感指标，所以FM对于DVT的预测有重要意义[15]。

本研究首先观察了血清FM和DD的变化，在术后发生了DVT的患者中，FM和DD高峰均出现在术后1～3 d，随后逐渐下降。DVT患者血清FM升高比较显著，达到非DVT组的4～6倍之多，非DVT患者术后血清FM水平变化不大并且在第3天之后就恢复至参考区间以内，说明此时由于外伤所引起的血液凝集结束。而对于DD水平的变化，虽然DVT患者各个时期均高于非DVT患者，但相对于FM变化来说并不显著，仅为非DVT组的2～3倍。并且非DVT患者血清DD水平各时期均明显高于参考区间上限(0～0.5 μg/mL)，并不能很好地区分是由于血栓的原因还是外伤所引起的升[16]。

本研究中，以超声诊断结果作为最终确诊的依据，在FM和DD对于DVT的诊断效果中，血清FM与超声诊断的一致性较好(P<0.05)，在术后第1和第3天，诊断符合率分别达到77.1%和88.6%，漏诊率均为15%，误诊率分别为26%、10%。血清DD单独检测和DD与FM联合检测和超声诊断之间的一致性较差，诊断符合率术后1天均仅为30%。虽然血清DD单独检测和DD与FM联合检测敏感度在术后1天、3天均为100%；但其特异性很差，术后第1天为2%，术后第3天为0，因此并不提倡将其作为早期DVT诊断指标。

血清FM作为单独检测的标志物，诊断DVT的敏感度和特异度均较好，术后第1天分别为85%、74%，术后第3天分别为85%、90%。DD作为单独检测的标志物时，其诊断DVT的假阳性率较高[17]，使得DVT误诊率很高，对于患者的实际情况不能很好地体现，所以血清DD的单独检测只能用于DVT排除性的诊断。相对而言，血清FM的水平变化具有高敏感性和特异性[18]，对于DVT早期预警比血清DD更可靠。

综上所述，血清FM对于DVT的早期有较高的预测价值，可以先于影像学方法诊断DVT，在DVT的早期诊断中具有较好的应用前景。但目前血清FM的前瞻性研究较少，并未建立诊断意义上的cut-off值，有待进一步探讨。