血清硫氧还蛋白还原酶在肺鳞癌患者化疗疗效预测及预后的作用

陶累累 戴夕超 卞伟钢

摘要：目的  研究血清硫氧還蛋白还原酶（TR）在肺鳞癌中表达水平及预后的作用。方法  选取2017年1月～2019年2月我院收治的57例肺鳞癌患者临床资料，分别于化疗前后检测TR表达水平，分析不同化疗疗效患者TR表达水平及不同血清TR值与各临床参数、无进展生存期（PFS）关系。结果  57例患者中DCR患者41例，PD患者16例;DCR化疗后血清TR值低于化疗前[（8.22±1.71）U/ml vs（11.16±1.02）U/ml]，差异有统计学意义（P<0.05）;PD患者化疗后血清TR值低于化疗前[（8.63±1.68）U/ml vs（9.88±0.49）U/ml]，但差异无统计学意义（P>0.05）。血清TR值下降者34例，未降或上升者23例，不同血清TR值间年龄、性别、分期比较，差异无统计学意义（P>0.05）;TR值下降者中DCR占比高于TR值未降或上升者，PD占比低于TR值未降或上升者，差异有统计学意义（P<0.05）;Kaplan-Meier曲线生存分析显示，TR下降者PFS较TR未降或上升者[（6.97±0.83）个月 vs （4.30±0.61）个月）]，差异有统计学意义（P<0.05）。结论  肺鳞癌患者化疗前后血清的TR水平可监测化疗疗效，有望成为新的化疗疗效预测和预后指标。

关键词：肺鳞癌;血清硫氧还蛋白还原酶;化疗;预后

中图分类号：R734.2                                文献标识码：A                                  DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.23.024

文章编号：1006-1959（2020）23-0084-04

Abstract：Objective  To study the role of serum thioredoxin reductase （TR） expression level and prognosis in lung squamous cell carcinoma.Methods  The clinical data of 57 patients with lung squamous cell carcinoma admitted to our hospital from January 2017 to February 2019 were selected.The TR expression levels were detected before and after chemotherapy， and the relationship between TR expression levels and different serum TR values in patients with different chemotherapy effects and various clinical parameters and progression-free survival （PFS） were analyzed.Results  Among the 57 patients， 41 were DCR patients and 16 were PD patients; the serum TR value after DCR chemotherapy was lower than before chemotherapy [（8.22±1.71） U/ml vs （11.16±1.02） U/ml]， the difference was statistically significant （P<0.05）; The serum TR value of PD patients after chemotherapy was lower than that before chemotherapy [（8.63±1.68） U/ml vs （9.88±0.49） U/ml]， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. There were 34 cases with a decrease in serum TR value and 23 cases with no decrease or increase. There was no statistically significant difference in age， sex， and stage between different serum TR values （P>0.05）; the proportion of DCR in those with a decrease in TR was higher than that in TR the proportion of PD that did not drop or rise was lower than that of those whose TR value did not fall or rise，the difference was statistically significant （P<0.05）; Kaplan-Meier curve survival analysis showed that the PFS of those with TR fall was higher than those with TR did not fall or rise[（6.97±0.83） months vs （4.30±0.61） months）]， the difference was statistically significant （P<0.05）.Conclusion  The serum TR levels of patients with lung squamous cell carcinoma before and after chemotherapy can monitor the efficacy of chemotherapy and are expected to become a new predictor of chemotherapy efficacy and prognosis.

Key words：Lung squamous cell carcinoma;Serum thioredoxin reductase;Chemotherapy;Prognosis

肺癌（lung cancer）是目前全球范围内发病率与死亡率均居首位的恶性肿瘤[1]，其中非小细胞肺癌约占80%左右。非小细胞肺癌主要包括腺癌、鳞癌和大细胞癌等[2]。针对以EGFR为代表的驱动基因敏感突变阳性的分子靶向治疗在晚期肺腺癌治疗领域已取得了显著成效，且新的分子标志物及靶向药物仍不断问世[3]。然而，肺鳞癌目前仍缺乏有效的分子标志物及靶向药物，手术、放化疗仍为肺鳞癌主要治疗手段。由于早期肺鳞癌缺乏特异性症状及肿瘤标志物，绝大多患者确诊时，大多已处于晚期，且常常伴有淋巴结及其它部位的多发转移，化疗是晚期肺鳞癌治疗的主要手段之一，因此寻找有效的肺鳞癌化疗疗效预测及预后指标，对晚期肺鳞癌临床治疗具有重要意义。血清肿瘤标志物是临床评估肿瘤患者病情及疗效的重要辅助检测指标。相对于CT等影像学检查，血清肿瘤标志物对肿瘤诊断、疗效评价及预后的实时监测具有重要应用价值[4]。对肺鳞癌来说，癌胚抗原、细胞角质蛋白19片段抗原21-1（cytokeratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）及鳞状细胞癌相关抗原（SCC）是重要的肿瘤标志性分子[5，6]，与肿瘤进展或恶化密切相关，但其在肺鳞状细胞癌中的表达情况及临床意义尚缺乏特异性且常常并不敏感。硫氧还蛋白还原酶（thioredoxin reductase，TR）是一类二聚体硒蛋白，作为NADPH氧化途径酶在生物体内参与细胞氧化还原调节、细胞增殖及DNA合成等生理过程，起着抗氧化防御的作用。TR在机体多种细胞中广泛表达。已有研究证实[7]，TR在肿瘤及异常增生细胞或组织中的表达水平是正常组织的5～10倍以上，且能够分泌至外周血中而被外周血检测发现。既往研究表明[8，9]，胃癌、乳腺癌等患者TR活性显著高于对照组，TR的检测效能常常优于其它常用肿瘤标志物，是潜在的临床诊断的血清标志物。本研究通过研究TR在肺鳞癌中表达及其与化疗敏感性之间的关系，以期为晚期肺鳞癌提供新的生物学标志物及疗效预测指标，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料  选取盐城市第一人民医院肿瘤内科2017年1月1日～2019年2月31日收治的57例肺鳞状细胞癌患者作为研究对象。纳入标准：①均经支气管镜或穿刺病理证实为肺鳞状细胞癌患者;②所有患者检测时均经影像学（包括CT、MRI等）评估至少有一个可测量病灶;③临床分期为ⅢB和Ⅳ期的患者;④ECOG评分0～1分，预计生存期>3个月;⑤所有患者均接受过以顺铂为主为一线方案的化疗;⑥临床病例资料完整。排除标准：①Ⅰ～ⅢA期肺癌患者;②病理类型不明确;③临床数据不全;④无疗效评价或失访;⑤伴随其它严重器质性疾病;⑥伴发其它肿瘤。

1.2方法  采集患者化疗前后血清标本：患者空腹静脉血5 ml，采血后4～6 h内离心（3000 r/min离心5 min），取上清，并分离得到的血清装入EP管内，存于-80℃冰箱里留待实验用。血浆中硫氧还蛋白还原酶活性检测采用紫外分光光度法进行，TR检测所使用的试剂盒为已批准上市的商用检测试剂盒，购自中国武汉尚宜康健科技有限公司，所有操作按照试剂盒说明书的指导进行。

1.3观察指标  分析不同化疗疗效患者TR表达水平及不同血清TR值与各临床参数、无进展生存期（PFS）关系。疗效评估根据RECIST标准评价近期疗效，完全缓解（complete response，CR）：所有靶病灶消失，且维持4周;部分缓解（partial response，PR）：靶病灶最長径之和比基线状态至少减少30%，维持4周;疾病稳定（stable disease，SD）：介于部分缓解与疾病进展之间;进展（progressive disease，PD）：所有靶病灶直径之和增加至少20%，或出现一个或多个新病灶也视为疾病进展。DCR=CR+PR+SD。TR上升是指同一患者血清化疗后TR表达较化疗前上升;TR下降或未降也是指同一患者化疗后TR水平的表达下降未降。PFS指从随机化开始到肿瘤发生（任何方面）进展或（因任何原因）死亡之间的时间。

1.4统计学方法  采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验;计数资料以[n（%）]表示，采用？字2检验。通过Kaplan-Meier方法绘制生存曲线并进行单因素分析。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2结果

2.1不同化疗疗效患者TR表达水平比较  57例患者中DCR患者41例，PD患者16组。DCR患者化疗后血清TR值为（8.22±1.71）U/ml，低于化疗前的（11.16±1.02）U/ml，差异有统计学意义（P<0.05）;而PD患者化疗后血清TR值为（8.63±1.68）U/ml，低于化疗前的（9.88±0.49）U/ml，但差异无统计学意义（P>0.05），见图1。

2.2不同血清TR值与各临床参数的关系  血清TR值下降者34例，未降或上升者23例，不同血清TR值间年龄、性别、分期比较，差异无统计学意义（P>0.05）;TR值下降者中DCR占比高于TR值未降或上升者，PD占比低于TR值未降或上升者，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.3血清TR表达水平与肺腺癌患者无进展生存期的关系  随访至2020年6月，利用Kaplan-Meier曲线生存分析显示，TR下降者PFS较TR未降或上升者PFS延长[（6.97±0.83）个月 vs （4.30±0.61）个月]，差异有统计学意义（？字2=4.680，P=0.031），见图2。

3討论

非小细胞肺癌按病理类型可分腺癌和鳞癌[10]，手术、化疗和放疗是肺癌的治疗主要手段。绝大部分患者就诊是已是晚期，失去手术治疗愈的机会，化疗和放疗是其治疗的主要方式。近年来，以EGFR-TKI为代表的分子靶向药物如吉非替尼、奥希替尼等已极大的提高肺腺癌的患者的生存时间[11，12]，免疫治疗如PD-1/PD-L1抑制剂也为肺腺癌治疗提供新的治疗手段[13]。但肺鳞癌的患者缺乏有效的分子靶向药物[14]，而免疫治疗的进展较肺腺癌相比仍处于劣势。因此，放疗化仍是目前临床晚期肺鳞癌治疗的主要手段，但肺鳞癌仍缺乏有效的血清学分子标志物，寻找并研究肺鳞癌相关有效的预测及预后分子标志物对临床肺鳞癌的治疗有着重要价值。

肿瘤标志物是由肿瘤自身或机体产生的一类生物化学分子，能对肿瘤患者临床诊断、治疗及预测提供有效的参考。TR是一类还原型辅助酶Ⅱ依赖的二聚体硒蛋白，其作为NADPH氧化途径酶在生物体内参与细胞氧化还原调节、细胞增殖及DNA合成等生理过程，维持蛋白硫氧还蛋白（thioredoxin，Trx）的还原型，起着抗氧化防御的作用[15，16]。研究发现[17]，TR及Trx在多种肿瘤组织中有表达，且较正常组织表达明显升高。TR作为新兴血清肿瘤标志物也被普遍应用于肺癌[18]、直肠癌[19]、肝癌[20]等多种肿瘤的检测，为临床辅助肿瘤治疗方案和疗效评价提供有效的手段。但目前关于肺鳞癌相关研究仍缺乏，基于此，本研究将肺鳞癌患者作为研究对象，探讨TR在晚期肺鳞癌患者预后及化疗疗效预测中所起的作用，结果发现57例患者中DCR患者41例，PD患者16例;DCR化疗后血清TR值低于化疗前[（8.22±1.71）U/ml vs（11.16±1.02）U/ml]，差异有统计学意义（P<0.05）;PD患者化疗后血清TR值低于化疗前[（8.63±1.68）U/ml vs（9.88±0.49）U/ml]，但差异无统计学意义（P>0.05），说明在肺鳞癌化疗敏感的患者中，经化疗后血清中TR明显下降，而不敏感人群TR下降并不明显。

此外，本研究中血清TR值下降者34例，未降或上升者23例，不同血清TR值间年龄、性别、分期比较，差异无统计学意义（P>0.05）;TR值下降者中DCR占比高于TR值未降或上升者，PD占比低于TR值未降或上升者，差异有统计学意义（P<0.05），提示TR的表达的水平与化疗疗效相关，对化疗疗效有一定的预测作用。随访至2020年6月，Kaplan-Meier曲线生存分析显示，TR下降者PFS较TR未降或上升者PFS延长[（6.97±0.83）个月 vs （4.30±0.61）个月]，差异有统计学意义（P<0.05），提示TR表达水平对肺鳞癌患者PFS有一定的预后价值。

本研究作为单中心、回顾性的分析，仍存在许多局限：①本研究选取的是近两年的入院患者，随访时间较短，患者的远期疗效如总体生存期观察不足;②入组的肺鳞癌患者治疗方案纳入以铂为基础的化疗方案，但未明确其它三代化疗药物的影响，如能明确，并将治疗对研究的混杂影响考虑进去，则结果会更有临床价值;③目前临床上硫氧还蛋白还原酶尚未像CEA等肿瘤标志物作为常规检测项目，考虑纳入研究肺鳞癌的晚期患者检测数量有限，未来需要继续扩大研究的病例样本量，以获得更好的研究结果。

综上所述，硫氧还蛋白还原酶是肺鳞癌的一种有效的血清学分子标志物，其表达水平有助于预测肺鳞癌患者化疗敏感性，同时对肺鳞癌患者的预后具有重要的参考价值。

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收稿日期：2020-08-25;修回日期：2020-09-09

編辑/刘欢