维持性血液透析患者肌少症的发病因素与干预现状

罗棉 罗秋林 蒙如庆

【关键词】 血液透析;肌少症;影响因素;干预措施

中图分类号：R692   文献标志码：A   DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.11.013

维持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）是我国终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）主要替代疗法之一，虽然透析技术发展迅速，但MHD远期疗效并不理想，相关慢性并发症如肌少症（Sarcopenia）仍较常见，严重影响患者活动能力、生活质量与寿命，加重医疗工作及经济负担。导致MHD患者肌少症的因素较多，如营养不良、炎症、内环境及内分泌紊乱、缺乏运动等，笔者就近年来MHD肌少症的发病因素和干预措施进行综述，为早期防治和延缓肌少症提供借鉴。

1 MHD患者肌少症研究概述

肌少症是一种与增龄性相关的骨骼肌衰老性疾病，以肌力、肌量或肌质下降及功能减退为主要特征的退行性综合征。随着肾功能衰退，ESRD病人出现肌力下降、选择性肌肉结构改变和肌肉萎缩，称为尿毒症肌少症[1]，表现为肌力减退，体能下降，虚弱无力，活动困难，易跌倒、骨折、致残等。研究发现MHD患者肌少症发生率为4%～63%[2]，与疾病预后密切相关，增加了患者住院时间、医疗费用和病死率，近年来备受重视。

MHD患者有衰弱乏力、肌肉萎缩、体重下降、步行缓慢、反复跌倒、活动困难等症状或体征应考虑肌少症可能，临床诊断流程如下。①筛查：SARC-F问卷由力量、步行能力、起身、爬楼和跌倒经历五方面构成，具有中度的敏感性和较高的特异性，是最有效和最一致的肌少症筛查、评估工具。Ishii评分法有年龄、小腿围、握力三项内容，纳入指标客观、易获得、操作简便，结果准确度高，筛检价值较高，临床中更广为受用。②肌力评估：肌力是评估肌肉功能最可靠的指标，握力是判断肌力的首选指标。研究推荐选择主力手于透析前行握力测量，即使其为造瘘手，握力仍明显高于非主力手[3]。握力测量简单易行、快速安全，推荐在医院、社区常规使用。手握力测量困难时可用椅立测试代替，让患者在无手臂协助下从椅子上站起5次所需时间以评价患者腿部肌力及耐力。③肌量、肌质确诊：双能X线吸收法（DXA）用于肌量测定，其结果会受到机体水合状态的影响，建议透析后测定。DXA无创、易操作、耗时短、辐射剂量较少，广泛应用于临床。生物电阻抗分析法（BIA）依据机体导电性间接测量肌量估计值，以特定人群DXA测得的肌量作为参考进行转换。BIA价廉、便携、无辐射，但缺乏参考人群标准预测模型，且易受到机体水合状态、温度变化、年龄等影响，结果的精确度存在争议。CT、MRI可精确区分身体组织结构，测量各个部位肌肉的横截面积，是无创评估肌肉质量和数量的金标准，但目前缺乏标准参考范围，且存在设备有限、費用昂贵、辐射暴露、耗时长、需专业技术操作等缺点。④体能测试评估严重程度，有简易体能状况量表（SPPB）、起立-行走测试（TUG）、步速等，步行及平衡障碍等病人不能测量。常用步速测定为4 m行走速度测试，其价廉、可靠、快速、安全，在实践中被广泛使用。SPPB是包含椅立测试、平衡测试和步速的一个综合测试，多用于科研。TUG要求受测者从标准的椅子上站起来，直走到3 m的标记处，转身返回再坐下。以上EWGSOP2[4]最新的肌少症诊断流程同样适用于MHD患者，临床医生可根据患者情况选择最佳安全的测试方案。

2 MHD患者肌少症的影响因素

2.1 营养不良-炎症综合征

蛋白质能量代谢障碍（protein-energy wasting，PEW）和炎症是MHD患者的常见并发症。PEW是以机体蛋白质及能量储存减少为特征的营养代谢紊乱状态。MHD患者PEW发病率较高，与饮食控制、透析时营养物质丢失、毒素蓄积、尿毒症消化道功能障碍、营养吸收不良、蛋白合成抑制等因素有关，引起肌肉蛋白分解、肌萎缩、活动耐力下降、抵抗力低下等。营养状态越差者发生肌少症的风险越高，炎症因子也是MHD肌少症的重要危险因素[5]。透析膜的生物不相容性、透析用水纯净度、导管相关性感染、反复穿刺、氧化应激等诱发炎症细胞活化，血液中IL-6、TNF和CRP等炎症因子增高，激活ATP依赖的泛素-蛋白酶体系统（UPS）和（或）NF-κB途径，使可溶性肌动蛋白片段断裂、肌蛋白降解和肌肉消耗，导致肌肉萎缩[1]。

2.2 内分泌-内环境紊乱

MHD患者内分泌及内环境紊乱可导致或加重肌少症的发生。可能机制包括，①胰岛素抵抗-血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）过度表达联合作用：胰岛素抵抗及AngⅡ过度表达导致骨骼肌胰岛素/胰岛素样生长因子-1（IGF-1）/PI3K信号转导通路异常，进而抑制PI3K/Akt通路，最终加剧MHD患者肌肉蛋白降解[1]。国外学者进行为期9年的随访队列研究证实了糖尿病是MHD患者患肌少症的独立危险因素[6]。②代谢性酸中毒（metabolic acidosis，MA）：MA通过激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（caspase-3）和UPS通路，抑制胰岛素和IGF-1的细胞内信号传导而增加肾上腺糖皮质激素释放，使细胞内蛋白降解增加、合成降低[7];MA可破坏支链氨基酸，导致蛋白质分解，从而促进PEW[8]。③维生素D（VitD）缺乏：活性VitD作用于骨骼肌细胞表面的VitD受体，通过基因组或非基因组效应使骨骼肌收缩、促进骨骼肌蛋白合成、肌纤维增殖及分化、纤维体积增大及数量增多[9];VitD缺乏可激活泛素蛋白酶、泛素连接酶及TGF-β等信号传导增加肌细胞内蛋白质降解导致肌肉萎缩[10]。④性激素：随着年龄的增加，体内性激素逐渐下降，低水平性激素与肌肉质量、体能下降相关。男性的睾酮与肌肉质量及力量的增加显著相关，MHD男性患者催乳素清除减弱及尿毒症抑制促黄体生成素信号在睾丸间质细胞中传导引起睾酮缺乏[1]，低水平睾酮通过受损的IGF-1信号通路和（或）上调肌生长抑制素的表达促进肌肉蛋白降解[11]。而女性的雌二醇与肌肉质量和力量相关，绝经后女性接受雌激素替代治疗可以改善肌球蛋白功能，肌肉中雌激素受体含量也有一定增加，有益于提高肌肉力量[12]。⑤生长激素（GH）：严重的慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）存在GH及IGF-1抵抗，使GH通过IGF-1介导正向调节丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B途径的蛋白质合成减弱，并影响叉头状转录因子O对蛋白质分解的抑制作用，促使肌肉蛋白合成下降，分解增加，导致肌肉萎缩[13]。随机交叉设计研究提示rhGH与rhIGF-1联合治疗后MHD患者整体蛋白质净平衡提高，而单独rhIGF-1却影响不大[14]。GH治疗可能是缓解体内蛋白质分解代谢，预防肌少症的有效辅助疗法。

2.3 运动-心理状态

抑郁是MHD肌少症发生的危险因素[5]，MHD肌少症患者焦虑、抑郁发病率高，与骨骼肌质量呈负相关[15]。目前心理因素与肌少症的联系机制尚未明确，可能与缺乏锻炼、炎症反应和氧化应激等有关。MHD患者长期久坐缺乏运动，而透析中运动（intradialytic exercise，IDE）是提高MHD患者体能和生活质量的安全途径。运动可减缓或逆转肌力减弱与功能障碍，增强肌肉功能，对心理调节起积极的作用。因此临床医师应重视患者的运动干预和心理疏导。

2.4 社会人口学特征-透析因素

①年龄：随着年龄增长，肌细胞数量、肌浆网量、钙泵能力、肌肉收缩力量及收缩时间下降，肌间隔结构紊乱、氧化损伤、神经性退化、新陈代谢减弱等，伴有慢性疾病的老年患者肌少症发病率更高。研究发现MHD患者肌少症发生率为33%，年龄>60岁患者发生率为50%，年龄越大发生肌少症的风险显著增高[16]。②性别：MHD肌少症发生率男性高于女性，可能与男性睾酮缺乏及易厌食诱发骨骼肌蛋白消耗有关[5]。③种族：不同种族肌少症发病率不同，与黑人和白人相比，亚洲人肌少症发病率较高[17]。④透析时间是MHD肌少症发生的危险因素，透龄越长风险越高，与长期透析营养成分流失等有关[18]。⑤血液透析滤过、血液灌流比血液透析更能有效清除大中分子毒素和炎症介质，改善患者微炎症状态，有助于延缓肌肉衰竭。联合透析更能改善患者的氧化应激及炎症状态，维持患者血管内皮细胞稳定，增强抗氧化能力[19]。⑥一些MHD患者治疗依从性差，体内毒素和炎症因子蓄积，促进炎症反应及并发症的发生，且低透析量治疗时CRP水平升高，尿素氮清除率低，透析不充分。

2.5 其他因素

老年人肌肉损伤后修复能力差，肌星状细胞功能受损、数量减少、线粒体功能障碍、肌细胞凋亡、肌纤维及运动神经元减少，尿毒症恶病质患者体内肌抑素过度表达、甲状旁腺素（PTH）分泌增高，认知功能障碍、环境及遗传因素与共病状态等诸多因素也影响肌肉萎缩。

3 干预措施

3.1 营养补充

营养不良是MHD肌少症发生的重要危险因素，改善蛋白质及热量摄入是干预MHD患者营养不良的措施之一。KDOQI指南建议MHD患者蛋白摄入量（DPI）不得少于1.2 g/（kg·d），其中至少50%为高生物学价值的优质蛋白质。蛋白质是构成肌肉组织的重要组成成分，维持优质蛋白及必需氨基酸摄入平衡可促进骨骼肌蛋白合成，有益于预防MHD肌少症发生。EBPG营养指南推荐MHD患者膳食摄入能量为30～40 kcal/（kg·d），蛋白质为1.2 g/（kg·d）[20]。国内研究发现低通量透析患者DPI在0.8～1.2 g/（kg·d）既能改善患者營养状态，又可减轻高磷血症及酸中毒[21]，但仍需大样本、多中心研究验证。目前国内MHD肌少症患者DPI尚无统一标准，亟待进一步研究探讨。

3.2 药物治疗

3.2.1 维生素D

CKD患者VitD严重缺乏，根据一般人群PTH分泌与25（OH）D3水平反馈抑制的最低拐点，KDIGO指南建议CKD患者血清25（OH）D3水平保持在>75 nmol/L，也有研究建议25（OH）D3>50 nmol/L足以抑制PTH[9]。其他研究提示每天补充VitD 800～1000 IU，足以维持体内生理需要及改善肌力和平衡能力[10]。BATAILLE等[22]研究表明MHD患者血浆25（OH）D3水平与手握肌力呈正相关，25（OH）D3在30 ng/mL以下时与握力之间存在“剂量-效应”关系，而大于30 ng/mL以上时不存在。补充VitD利于改善骨骼肌质量与强度，抑制炎症因子，预防肌少症的发生[23]，但最佳剂量或浓度VitD促进肌肉新陈代谢一直存在争议，需要更多前瞻性研究来证明。

3.2.2 碳酸氢钠

MA是CKD常见并发症，特别是当肾小球滤过率低于30 mL/（min·1.73 m2）时。MA与CKD患者蛋白质分解代谢、矿物质骨代谢紊乱、肌萎缩、慢性炎症、葡萄糖稳态失衡、心功能受损、病情进展和死亡率增加相关[24]。指南建议患者血清碳酸氢盐水平小于22 mmol/L时开始补碱治疗，动脉血碳酸氢盐理想浓度维持在24～26 mmol/L[25]，纠正MA并补充碳酸氢钠治疗可使血浆支链氨基酸升高，改善营养状况及肌肉功能、增加瘦体重，延缓肾功能衰退[26]。

3.2.3 血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）

动物实验表明AngⅡ可以诱导肌肉蛋白分解，ARB可减少骨骼肌消耗，对肌肉功能和质量损失有保护作用[27]。LIN等[28]研究也证实ARB使用对血液透析患者肌力有潜在的保护作用。

3.2.4 激素

MHD患者肌少症与体内激素低水平相关，维持稳定的激素水平对预防和延缓肌少症有重要作用。研究发现MHD患者血浆中Irisin（鸢尾素）与肌少症显著相关，Irisin可以改善成肌细胞自噬及改善肌肉功能，Irisin可能是治疗肌少症的新方向，但其作用机制尚未完全清楚[29～30]。另外，睾酮、雌激素、GH等也可治疗肌少症，但因其副作用在临床上很少应用。

3.3 运动干预

运动疗法包括IDE和透析间期运动，IDE临床研究最多，包括有氧运动、阻力运动和综合运动等。有氧运动有模拟踏车、慢跑、游泳、骑自行车等，阻力训练有弹力带、哑铃、沙袋、肌力练习器等。运动锻炼是非药物干预肌少症的最好方式之一，可改善葡萄糖耐量及胰岛素敏感性，增加葡萄糖利用率，增强肌原纤维蛋白质合成，改善肌力和肌肉功能[31]，降低氧化应激水平和蛋白热能消耗，抑制蛋白分解，提高生活质量[32]。据报道[33]MHD患者运动处方如下，①时间与频率：20～30 min/次，3～5次/周，间隔2 d，维持8～12周;②强度：运动时心率不超过最大心率的60%～70%，结合Borg主观劳累分级确定运动强度，建议低中强度;③方式：有氧、抗阻、综合运动等，可结合患者习惯、喜好及设备条件。而有不稳定的心脏疾病、身体因素限制（如残疾）、血糖控制欠佳、活动性感染或合并其他疾病活动期及血管通路问题等不建议运动。一项前瞻性研究表明经6个月IDE，患者背部肌肉力量、躯干前后活动、肘部伸展运动及坐立速度、体力活动得到明显提高[34]。荟萃分析发现IDE安全有效，不良事件风险极低，定期锻炼可作为MHD患者重要的辅助治疗手段。鉴于MHD患者基础疾病的差异，制定个体化、循序渐进、安全性高的运动处方尤为重要。

3.4 心理干预

MHD肌少症与心理因素相关，严重抑郁焦虑、食欲欠佳、失眠等出现的营养摄入不足、运动减少与肌少症相互影响。而IDE干预可以明显改善MHD患者心态和身体功能[34]。临床上患者的焦虑、抑郁跟疾病症状有重叠常被忽视而得不到很好的干预治疗，关注患者的心理状态，改善焦虑、抑郁状态对预防或缓解肌少症不容忽视。

4 小结

综上所述，肌少症严重影响MHD患者活动能力、生活质量和预后，血透医师需要重视该并发症的早期识别筛查及合理干预，但MHD患者肌少症的发病机制、影响因素、干预治疗措施尚需要更多大样本、前瞻性研究探讨，为临床提供诊治指南以提高MHD患者的生活质量与预后极为必要。

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（收稿日期：2020-04-02 修回日期：2020-04-26）

（编辑：潘明志）