早发性卵巢功能不全中西医研究概况

倪淑瑶，林 岚

（福建中医药大学附属人民医院，福建 福州 350004）

早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）指女性在40岁以前出现的卵巢功能减退，主要表现为月经异常、FSH水平升高、雌激素波动性下降，发病率为1%～5%，并有增加趋势［1］。女性的卵巢功能减退是一个逐步进展的过程，POI是卵巢功能减退到一定阶段时所发生的疾病状态，另外还有卵巢储备功能减退（diminished ovarian reserve，DOR）和卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）两种状态，如果不加以重视及治疗，将会进一步发展成为POF，对女性的身心健康和家庭和谐都有极大的影响，所以早发现、早诊断、早治疗尤为重要。目前POI的发病机制仍不明确，尚无恢复卵巢功能的有效方法，现将POI的中西医病因研究与治疗现状综述如下。

1 POI的中西医病因研究

1.1 POI西医病因研究

遗传因素。包括染色体的异常和基因突变，其中X染色体的异常约占异常染色体核型的94%，但具体机制仍不明确。研究发现HFM1基因的错义突变可导致细胞中mRNA剪接的改变，这可能是导致POI的原因。该团队对2名被确诊为POI的姐妹家族的遗传基因进行研究，发现SYCE1的缺失也有可能是POI的原因［2-3］。

医源性因素。包括手术、放疗、化疗［4］。手术可引起卵巢组织缺失或局部炎症，二者均会损害卵巢功能。放疗可诱导卵母细胞凋亡、破坏颗粒细胞功能，从而导致卵巢功能减退。人卵母细胞对放射线十分敏感，盆腔放射剂量小于2Gy就可损伤50%的人卵母细胞，5～10Gy的盆腔放射剂量会导致卵巢功能彻底衰退［5］。随着肿瘤、癌症的患病年龄趋于年轻化，手术、放化疗已成为导致年轻女性卵巢功能减退的一大重要原因。

免疫因素。自身免疫失调可能会导致卵巢功能的损伤，但目前具体机制仍尚不明确。研究表明在大约20%的POI患者中发现了一种潜在的自身免疫疾病，其中最常见的是甲状腺和肾上腺疾病［6］。目前认为与POI相关的最重要的抗体是抗肾上腺皮质抗体，60%～80%的免疫性POI可能与该抗体相关，陈子江教授团队发现在中国POI患者中该抗体阳性率可达19.2%［7］。宗国霞等［8］研究发现POI患者外周血CD3～+HLA-DR细胞水平与自身免疫功能、性激素水平关系密切，与卵巢存储功能呈显著的负相关。

环境与其他因素。不良的环境、不良的生活习惯等都可能导致卵巢功能减退。俞健梅等［9］阐述环境内分泌干扰物会影响卵泡发育及卵母细胞成熟，并影响卵巢功能。不良的生活习惯对卵巢功能的影响也是不容小觑的，比如吸烟、酗酒、熬夜等。有报道提出长期接触烟草烟雾，可致卵泡丢失的自噬反应发生［10］。乙醇直接损害卵巢的作用明显，长期饮酒可引起卵巢质量下降，并会减少窦状卵泡数目、损害卵巢储备功能，引起月经紊乱［11］。

1.2 POI中医病因病机研究

中医古籍中未见“早发性卵巢功能不全”这一病名，但对本病所表现的症状却早有记载，《傅青主女科》中所提及的“年未老而经水断”与本病最为接近。POI属中医“月经过少”、“月经后期”、“闭经”、“妇人脏躁”、“不孕”等范畴。《校注妇人良方》有言：“妇人病有三十六种，皆由冲任劳损而致，盖冲任之脉为十二经之会海。”突出了“冲任损伤”在妇科病机中的核心地位。

脏腑功能失常。历代医家多认为POI与肾关系密切，肾乃先天之本，肾藏精，主生殖，胞络系于肾。《医学正传》云：“月水全借肾水施化，肾水既乏，则经血日以干涸。”《傅青主女科》亦言“经水出诸肾”。肾阴不足，精血亏虚，冲任血虚，血海不能按时满溢，可见月经过少、月经后期、闭经；肾精不足，冲任血虚，可致不孕。夏桂成认为，心不静，肾不实，本病虽病在肾阴亏虚，癸水早竭，但与心关系密切，POI是心-肾-子宫轴功能发生紊乱、心肾不交所致［12］。王翠霞认为脾脏功能失常与卵巢早衰的发生关系密切，脾胃为后天之本、气血生化之源，脾主中央、灌四傍，可间接导致卵巢早衰的发生［13］。女子以肝为先天，滕秀香认为肝郁亦是POI的病机之一［14］。柴嵩岩认为阴血亏虚、肾气不足、五脏功能、脉络瘀滞与POI中医学病机相关，主要证型为肝肾阴虚证、脾肾阳虚证［15］。综上，历代医家认为POI的病机主要以肾虚为主，与心、脾、肝密切相关。周雯等［16］基于四时与月经周期理论，认为闭经亦与肺、大肠相关，并论证从肺与大肠治疗闭经的可能性与必要性。

气血失调。《灵枢·五音五味》云：“妇人之生，有余于气，不足于血。”由于女性经、孕、产、乳均以血为用，导致女性气有余、血不足的生理特征，故气血失调亦是妇科疾病中常见的一种病机。情志变化所引起的疾病一般都是气分病变，研究表明约60%的POI患者有情志因素这一诱因［17］，存在焦虑、情绪不稳、易激动、烦躁、易怒、多疑、紧张、恐惧、孤独、压抑情绪的女性，其月经不调者所占比例显著高于健康女性［18］。气血之间相互依存、相互影响，二者密不可分，伤于气，必影响及血，气血失调，冲任损伤发而为病。《素问》指出寒、热、湿邪多伤营血，柴嵩岩亦认为POI多兼夹肝郁、湿浊、血热、脉络瘀滞之证［15］。可见，气血失调是POI的重要病机。

直接损伤胞宫。《医学源流论》有言：“冲任脉皆起于胞中。”中医所言胞宫除了子宫的实体之外，还包括了两侧的输卵管及卵巢。这一病因与西医中的手术、放化疗有可能导致卵巢功能受损不谋而合。

POI病机以肾虚为主，与五脏相关，其中与心、脾、肝关系密切，且与气滞、湿热、血瘀有关，情志致病不可忽视，临证治疗需坚持整体观念，辨证论治。

2 POI中西医治疗研究

西医治疗主要包括激素补充治疗、免疫治疗、干细胞治疗、生育相关管理、远期健康管理及并发症治疗。中医则以辨证论治，月经周期治疗，针灸治疗为主。

2.1 西医治疗

激素补充治疗（HRT）。HRT是治疗POI的有效方法，经过多年临床实践证实，科学应用HRT不仅可有效缓解POI的低雌激素相关症状，在一定程度上还能预防远期慢性疾病的发生，包括骨质疏松症、心血管疾病及认知功能减退等［19］。若无禁忌症，POI患者均应进行HRT［20］。发生在青春期以前的POI需进行青春期诱导，并自青春期至成年持续治疗，青春期诱导应用17β-雌二醇，初始治疗应该在12岁开始，从小剂量（建议成人剂量的1/8～1/4）开始使用，并于2～4年逐渐增加剂量［21］，有子宫者使用雌激素至少2年或发生子宫内膜突破性出血后才可以开始应用周期性孕激素，需要注意的是青春期诱导不能使用口服避孕药［22］。有生育要求的女性建议使用天然的雌激素与孕激素补充治疗［20］。有研究发现，雌激素-孕激素疗法与DHEA和褪黑激素的结合可以优化POI患者的生育能力并成功怀孕［23］。但是，长期采用HRT也存在着一定的风险，HRT也存在着较多的禁忌症，目前尚不推荐子宫内膜癌病史、颗粒细胞瘤患者采用HRT［24］。子宫颈腺癌术后的HRT慎用或者不推荐使用［25］。对有静脉血栓栓塞症高风险（包括BMI＞30、吸烟、易栓症家族史）、癫痫、偏头痛、哮喘的POI 患者，建议选用经皮雌激素可能更安全［24-25］。此外，狼疮疾病活动期、高滴度抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物浓度或有血栓栓塞病史的系统性红斑狼疮（SLE）、胆囊疾病的患者不宜用激素治疗［24］。用HRT治疗POI前必须合理评估患者健康状况，在严格排除禁忌症后尽早进行个体化的HRT，并做好随访工作。

免疫治疗。施晓波等［26］认为可针对相关抗体进行免疫治疗，糖皮质激素可抑制免疫球蛋白水平从而降低POI患者相关抗体水平，雄激素通过调节下丘脑-垂体-性腺轴抑制自身免疫系统。POI合并自身免疫性疾病的患者应积极治疗原发病，有效控制自身免疫状态有助于恢复卵巢功能［27］。免疫因素在POI中起着至关重要的作用，但目前相关的致病机制仍尚未明确，故临床对针对性的治疗仍需进一步研究阐明POI的免疫学病理机制及探索针对性免疫治疗。

干细胞治疗。研究表明，干细胞移植可一定程度上修复卵巢组织，有望恢复卵巢的生殖功能，随着干细胞移植前的原始卵泡的体外激活技术和卵巢组织移植技术的发展使这一治疗方法日趋成熟［28］，近年来已发现多种干细胞可能在POI的治疗中发挥作用，其中间充质干细胞（MSCs）最常用，2018年孙海翔团队首次用脐带间质干细胞（UCMSCs）干预POI患者受孕并成功诞下一子，羊水干细胞（AFS）、诱导多能干细胞（IPS）、卵巢干细胞等也都有一定的研究进展［29］。虽然干细胞治疗POI给人们带了很大的希望，但是其安全性、可靠性、有效性还需要进一步探索及研究。

生育相关管理。研究表明，POI患者只有5%～8%的自然受孕率［30］。由于POI的发病机制尚未完全明确，目前无完全恢复卵巢功能的方法，POI患者大多比较年轻，有生育需求，目前临床上的生育相关管理主要包括辅助生殖技术的治疗和生育力保存。赠卵体外受精-胚胎移植（IVF-ET）是目前公认的POI助孕方法。研究表明，IVF-ET妊娠率明显高于控制性超促排卵或使用自身卵子进行IVF的妊娠率［31］。但卵子来源难度大，等待时间长，这也就增加了这种实行该方法的难度。增加促性腺激素剂量、促性腺激素释放激素拮抗剂方案、促性腺激素释放激素激动剂短方案、微刺激及自然周期方案可一定程度上改善辅助生育技术治疗结局，但是均不能证实切实有效［20］。程姣姣等［32］阐述目前生育力保存的方法主要包括卵母细胞冻存、胚胎冻存、卵巢组织冻存移植、体外激活技术、药物抑制卵巢的卵泡发育、卵巢移位手术等。

远期健康管理及并发症治疗。POI容易引起骨密度丢失，一旦确诊POI，建议患者应进行骨密度（BMD）测定，若诊断为骨质疏松，应积极HRT治疗，必要时可加用治疗骨质疏松的药物［20］；POI发生心血管疾病的风险增加，推荐尽早HRT治疗，并且持续治疗至平均绝经年龄［33］。雌激素水平下降可引起阴道干涩不适等泌尿系统症状及性交困难，可局部使用雌激素或阴道润滑剂［34］。另外，环境和心理因素亦是导致POI的原因，在临床治疗中对患者进行心理疏导、健康宣教、提供遗传咨询都是至关重要的。进行生活方式干预，告知戒烟限酒、健康饮食、规律运动等，以减少危险因素所带来的不良影响。

2.2 中医治疗

辨证论治。中医讲究辩证论治，中医认为POI以肾虚为主，与心、肝、脾密切相关，且与气滞、血瘀有关，故中医治疗POI以补肾为主，同时兼顾健脾疏肝、行气活血。袁迎珍等［35］运用二仙汤加减治疗脾肾虚型POI取得了较好的临床疗效。夏桂成首提心阴学说，根据心-肾-子宫轴理论，从心肾论治，选用经验方清心滋肾汤和养阴清心汤，临床疗效佳［12］。滕秀香注重从肝论治POI，采用疏肝调气、清肝泻火、养血柔肝等治法，辨证施治，取得了较好的临床疗效［14］。钟伟萍等［36］研究发现补肾活血方能够有效缓解肾虚血瘀型POI的临床症状，更好地调节促卵泡生成激素（FSH）水平，促进卵巢功能恢复，效果较雌孕激素序贯疗法更佳，且安全性高。陈维骏［37］研究发现养阴清心汤治疗阴虚火旺型POI能有效缓解临床症状，改善体内激素水平。

月经周期治疗。夏桂成亦采用月经周期调周法来诱导排经排卵，以恢复卵巢周期性节律变化，进而恢复月经周期及正常生殖能力，且强调经后期和经间期的治疗［12］。陈霞认为POI乃经后期阴分病变，临床治疗应侧重于经后初期肾阴的恢复，以滋肾养阴为总治则，并注重调畅情志，临床疗效显著［38］。陈旦平临床上擅于运用育肾助孕调周法治疗DOR性不孕，并取得了良好的疗效［39］。向罗珺等［40］通过CNKI、WangFang、VIP、PubMed、EMbase 数据库，收集中药调周法治疗DOR的随机/半随机对照试验，提取资料进行质量评价，采用Rev Man5.3对各指标进行Meta分析，发现中药调周法治疗DOR的疗效确切，中药调周法联合西药治疗DOR疗效更佳。

针灸治疗。卓缘圆等［41］研究发现“房式调经促孕针法”可调整POI患者的月经周期，增加子宫内膜厚度，有效降低血清FSH水平，并能改善卵巢功能和减轻低雌激素症状。徐玲丽等［42］采用“房式调经促孕十三针”法治疗因POI行IVF-ET的助孕患者，与直接进入IVF-ET的POI患者进行对照，发现采用“房式调经促孕十三针”治疗后获卵个数、优质卵率、优质胚胎率均高于对照组。陈晔［43］研究发现温针灸治疗POI疗效较好。

其他。穴位埋线、中药灌肠等方法治疗POI临床疗效较好。李丽［44］研究发现穴位埋线治疗POI临床疗效较好，且远期疗效优于激素治疗。边心会等［45］研究发现穴位埋线疗法治疗POF临床疗效显著。

2.3 中西医结合治疗

李聪［46］研究发现毓麟珠联合激素替代疗法治疗早发性卵巢功能不全，可以明显改善因雌激素缺乏的临床症状，临床疗效较单纯激素疗法效果更佳。邹晴燕等［47］发现人工周期疗法联合五子益冲汤治疗POI可快速恢复月经周期、缓解更年期症状、改善血清性激素水平，同时有利于生殖轴的功能的恢复和巩固，从而使治疗效果更持久。

3 总 结

近年来，POI的发病率仍处于不断增长的趋势，随着女性社会地位的变化，女性所承担的家庭和社会责任也越来越重，所承受的压力也不断增大，不良的生活环境、生活方式都影响了女性的卵巢健康。但是，POI的发病机制仍未明确，也尚未发现可以完全恢复卵巢功能的方法，西医治疗以激素治疗为主，但停药后容易复发，也存在着一定的风险，需严格排除禁忌症。中医治疗因人施策、辨证论治，临床疗效确切，且安全性高，随着中医药的发展，中医治疗POI已经受到了医学界的关注及认可，更多的POI患者愿意寻求中医治疗。中西医结合治疗能够取长补短，疗效更佳，能够更好地制定符合患者的个体化治疗方案。中医治疗POI的机制尚未明确，仍需要更多的资料支撑，进一步研究。