2019冠状病毒病对肺外系统的影响及可能机制探讨

许琼, 秦慧

上海交通大学医学院附属仁济医院呼吸科, 上海 200127

严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2， SARS-CoV-2)感染的常见症状包括发热、咳嗽和呼吸困难，其他的症状包括乏力、肌肉酸痛、咽痛、腹泻、腹痛、呕吐等，平均潜伏时间为3～5天。绝大部分患者为轻症，但有2.3%的患者会进展为急性呼吸功能窘迫和多脏器功能衰竭[1]。研究发现有32%的患者合并高血压、心血管疾病及肝、肾功能损伤，死亡率在这些患者中上升至15%[2]。深入认识2019冠状病毒病(coronavirus disease 2019，COVID-19)影响肺外脏器后的临床表现及发病机制，对COVID-19的预防、治疗以及降低死亡率均有重要的意义。因此，检索已发表的COVID-19相关的文献，对SARS-CoV-2导致的肺外系统损伤及其可能作用机制进行分析综述。

1 COVID-19的致病机制

血管紧张素转换酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)是SARS-CoV-2在细胞膜上的功能受体[3]。SARS-CoV-2的感染是通过病毒表面的刺突蛋白(spike protein)与细胞膜表面的ACE2受体结合，经跨膜丝氨酸蛋白酶2 (transmembrane protease serine 2, TMPRSS2)活化刺突蛋白发生的[4]。ACE2在人体内广泛表达，包括胃肠道系统、心脏、肾脏、肝脏、Ⅱ型肺泡细胞以及神经、肌肉细胞[5]。ACE2的主要功能是拮抗ACE的作用。ACE催化血管紧张素Ⅰ (Angiotensin Ⅰ) 转换为血管紧张素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ)，而ACE2催化血管紧张素Ⅱ转换为血管紧张素(1-7)。合成的血管紧张素(1-7)通过与体内Mas受体的广泛结合，激活一氧化氮(nitric oxide, NO)合成酶发挥拮抗血管紧张素Ⅱ收缩血管的作用，引起血管舒张。ACE2的其他功能是通过激肽释放酶-激肽系统(kinin-kallikrein system, KKS)系统、Apelin-13和强啡肽A介导的。KKS系统的主要组成是高分子激肽原(high-molecular-mass kininogen)，它经蛋白酶水解后产生缓激肽和缓激肽的活性代谢产物，前者结合于缓激肽B2受体(BKB2R)，后者结合于缓激肽B1受体(BKB1R)。BKB2R在体内广泛表达，但BKB1R只有在炎症刺激状态下表达上调。ACE2能水解缓激肽的活性代谢产物[6]。SARS-CoV-2感染后，ACE2水平降低或是活性减弱，导致缓激肽的活性代谢产物增多，作用于细胞表面的BKB1R，引起血管的通透性增加，肺组织中的组织液外渗及淋巴细胞的募集，最终导致急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)及其他脏器的衰竭[7]。在脓毒血症的实验模型中，口服BKB1R的拮抗剂可以改善血流动力学的变化和降低多脏器功能衰竭的风险[8]，但目前仍缺乏BKB1R拮抗剂应用于临床的实验数据。另外理论上，ARDS患者口服合成重组ACE2也可以改善疾病进展。已有体外实验证明重组ACE2能阻断SARS-CoV-2对基因工程构建的离体血管和肾脏的感染[9]，但到目前为止的研究结果都不支持口服ACE2能改善患者氧合指数和临床症状这一结论[10]。因此， ACE2治疗SARS-CoV-2感染的有效性需要更多的临床数据支持。

2 COVID-19与心脏的关系

2.1 COVID-19与心肌损伤

有研究表明SARS-CoV-2 感染后部分患者的首发症状为心悸，发生率约为7.3%(10/137)[11]。同样Zheng等的报道中也提到部分患者可以没有典型的咳嗽和咳痰症状，而仅表现为心悸和胸痛[12]。临床研究结果显示，重症COVID-19患者的心肌损伤发生率高。Wang 等[13]在对138例诊断为COVID-19感染的研究中发现，重症监护室(intensive care unit，ICU)患者与非ICU患者相比，急性心肌梗死的发生率为22%，两组的CK-MB(Creatine kinase-MB)水平分别为18 U/L 和 14 U/L (P<0.001)，高敏肌钙蛋白(hs-cTnI)水平分别为11.0 pg/mL 和5.1 pg/mL (P=0.004)。Zhou等[14]比较了死亡与出院患者心肌损伤的发生情况，发现46%的死亡患者肌钙蛋白>28 pg/mL，仅有1%的出院患者肌钙蛋白>28 pg/mL。类似结果也见于Huang等[2]的研究中，提示重症患者易出现急性心肌损伤。有病例报道[15]，1例诊断为COVID-19的37岁男性患者，有胸痛症状，心电图表现为ST段抬高，但急诊冠脉造影检查并未发现冠状动脉狭窄。行心脏彩超提示左心室功能不全，射血分数仅为27%，实验室检查肌钙蛋白>10 ng/mL, 氨基末端脑钠肽前体(N terminal pro B type natriuretic peptide, NT-proBNP)>21 000 pg/mL。结合冠状动脉造影结果提示患者心肌损伤的原因可能为病毒性心肌炎或是应激导致的心肌损伤，而非冠状动脉粥样硬化性心脏病。SARS-CoV-2 感染诱发的急性心肌损伤与心肌细胞上ACE2的高表达相关。其他可能的心肌损伤机制包括1型和2型Th细胞失衡诱发的细胞因子风暴[16]以及低氧诱发的细胞外高钙。近期1例心脏骤停的SARS-CoV-2感染患者尸检报告显示，心肌细胞间质仅有少量淋巴细胞浸润，并未见到明显的心肌损伤[17]。因此对SARS-CoV-2诱发心肌损伤的机制仍需进一步探讨。

2.2 COVID-19与高血压

对COVID-19的流行病学研究发现，高血压增加SARS-CoV-2的感染风险，同时患者死亡风险亦增加。合并高血压使COVID-19患者住院死亡风险增加1.7倍，ARDS的发生风险增加1.82倍[18]。在Zhou等[14]的研究中，合并高血压使患者住院死亡风险增加3.05倍。但是这些研究并没有矫正可能影响COVID-19预后的混杂因素，包括血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEIs)和血管紧张素受体阻滞药(angiotensin receptor blockers，ARBs)类降压药物的使用。ACEIs和ARBs是常见控制高血压的药物，能直接提高细胞表面ACE2的表达水平，增加病毒进入宿主细胞并致病的可能性。许多研究都证实，经ACEIs治疗后，心脏、大脑甚至尿液中ACE2的表达水平都上升[19,20]。然而，近期Mehra等[21]分析了11个国家的169家医院中 8 910 例 COVID-19患者的数据，其中死亡患者的人数为515人，约占患者总数的5.8%，发现ACEI的使用并不会增加住院患者的死亡率。综上所述，高血压患者口服ACEIs或ARBs后，体内ACE2的表达水平及活性的变化尚无定论，需要有更多的研究探讨此类药物对COVID-19的致病机制及死亡率的影响。

3 COVID-19与消化系统的关系

3.1 COVID-19与肝功能异常

轻症COVID-19患者在病程中出现肝功能异常的概率为14%～53%。重症患者出现肝功能损伤的概率更高[22]。Guan等[23]在 1 099 例确诊为COVID-19患者的回顾性研究中发现，谷草转氨酶升高在重症、非重症患者中的发生率存在差异，分别为18.2%和39.4%(P<0.001)；谷丙转氨酶升高在两组之间的发生率同样存在差异，分别为19.8%和28.1%(P<0.043)；高胆红素血症在两组之间的发生率分别为9.9%和13.3% (P<0.05)。Huang等[2]比较了ICU及非ICU患者肝功能损伤的发生率，发现尽管在ICU患者中谷草转氨酶>40 U/L的患者高达62%，但平均值仅为44 U/L，上升的幅度并不大；血浆白蛋白水平在ICU与非ICU患者中存在差异，ICU患者的平均白蛋白水平为 27.9 g/L, 非ICU患者的平均白蛋白水平为34.7 g/L，两者比较有统计学差异(P=0.000 66)；另外一个反映肝功能的指标凝血酶原时间在两组之间同样存在差别，分别为12.2 s和10.7 s。Wang等[24]的研究中比较了转氨酶升高组(64/156)与转氨酶正常组(92/156)间的白蛋白水平，发现白蛋白水平在转氨酶升高组轻度下降，平均值为37 g/L，转氨酶正常组的白蛋白水平为39 g/L，两者比较无统计学差异，提示肝脏的合成功能在肝酶升高组下降不明显。其他肝功能指标包括胆红素、凝血酶原时间、γ-谷氨酰转肽酶(gamma-glutamyl transferase, GGT)在这两组之间比较均无明显差别。

重症COVID-19患者易出现肝功能异常的原因可能有以下几点：SARS-CoV-2通过血液循环到达肝脏，直接引起肝细胞受损；SARS-CoV-2感染过程中免疫失调，细胞因子的释放导致肝细胞免疫损伤；另外重症患者呼吸衰竭、缺氧的状态也可能引起肝功能受损。有文献发现56例住院患者中，GGT升高的比率高达54%[22]，这可能与SARS-CoV-2直接作用于胆管细胞上ACE2受体，导致肝功能的失调相关[25]。部分患者同时合并肝脏的原发慢性疾病，包括非酒精性脂肪肝、酒精性脂肪肝和自身免疫性肝炎，这些对COVID-19的病程中肝酶升高的影响也需要进一步探讨。COVID-19患者的尸检结果显示，显微镜下肝脏出现中度的微血管脂肪变性以及轻度的肝小叶汇管区活动性炎症[25]。死者肝脏的细针穿刺病理可见肝组织中轻度窦状小管扩张和少量淋巴细胞浸润[26]。但上述病理所见仅提示肝脏出现了非特异性损伤，并不能由此判断COVID-19患者肝脏的损伤是由SARS-CoV-2直接作用引起的，还是由药物和缺血等其他因素导致。

3.2 COVID-19与胃肠道

SARS-CoV-2感染患者的大便和呼吸道标本中均能检测到SARS-CoV-2核酸[27]。To[28]报道91.7%(11/12)感染患者的唾液腺中可以检测到SARS-CoV-2核酸，另外唾液腺经培养后可以检测到有活性的SARS-CoV-2，因此唾液腺上皮也可能感染SARS-CoV-2。

部分COVID-19患者是以消化道症状起病的，包括腹泻、恶心、呕吐，发生率大概是2%～10%，其中又以腹泻最为常见[29, 30]。在 Pan 等[31]报道的横断面、多中心研究中，18.6%(38/208)的患者有腹泻、腹痛或是呕吐等消化道症状。Wang等[13]比较了ICU患者与非ICU患者消化道症状发生率的差异，消化道症状在ICU患者中更为常见，但与非ICU患者比较并没有统计学差异。类似的结果在Guan[23]、Zhou[14]等的研究中也有发现，提示是否出现消化道症状不能用于评判疾病的严重程度。Pan 等[31]发现有消化道症状的患者住院时间更长，平均住院9.0 d，无消化道症状的患者平均住院7.3 d。另外，有消化道症状的患者更易出现肝功能异常。ACE2在肠道上皮细胞中高表达，SARS-CoV-2可能与小肠上皮的ACE2结合导致肠道感染。目前仅有1例85岁COVID-19患者的胃肠道尸检结果提示小肠存在节段性扩张和狭窄[33]。这些小肠的病理改变是继发于COVID-19感染，还是由先前合并存在的胃肠道疾病所致，需要更多的证据支持。

4 COVD-19与肾功能异常

多篇研究表明SARS-CoV-2的感染能加重患者肾功能的损伤，增加住院患者的死亡率。Cheng等[34]的回顾性研究发现，纳入的710例COVID-19患者的死亡率为12.3%，平均年龄为63岁，包括367例男性和334例女性。入院时44%的患者有蛋白尿，22.9%的患者有血尿，15.5%的患者血肌酐升高，14.1%的患者有氮质血症。治疗过程中，急性肾功能不全的发生率为5.1%。Kaplan-Meier分析发现急性肾功能损伤是住院患者死亡率增加的一个危险因素。Cox比例风险回归模型(Cox proportional hazard regression)提示校正年龄、性别、疾病严重程度、淋巴细胞计数和白细胞计数等混杂因素后，血肌酐升高、高氮质血症、急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)、蛋白尿和蛋白血症依旧是住院患者死亡的独立危险因素。在Li等[35]的研究中也发现类似结果：193例实验室确诊的COVID-19患者中，128例为非重症，65例患者为重症。疾病诊断时合并蛋白尿的患者高达59%，44%的患者有血尿，14%的患者有氮质血症，10%的患者血肌酐升高，尽管肌酐升高的程度不明显，但却高于其他类型的肺炎(研究中同时纳入了28例其他类型的肺炎作为对照)。部分肌酐升高的患者，住院期间的肾功能逐步恶化直至出现急性肾功能不全。单因素Cox回归分析发现蛋白尿、血尿、血尿素氮水平、肌酐、尿酸以及D二聚体与患者的预后直接相关，AKI患者的死亡率是非AKI患者死亡率的5.3倍。对肾脏的CT检查发现AKI患者的肾实质密度减低，提示局部的炎症和水肿。

但是也有报道发现SARS-CoV-2的感染并不会导致急性肾衰竭(acute renal failure，ARF)。Wang等[36]在116例住院患者中发现，111例没有肾脏基础疾病的患者中仅10.8%患者有轻度血肌酐升高或氮质血症表现，7.2%患者蛋白尿(+)，这111例患者在整个病程中都没有出现明显的肾功能损伤。5例患者在透析过程中发现SARS-CoV-2感染，这5例患者每周3次规律透析，期间肾功能稳定，没有出现慢性肾功能不全的急性加重，并且肺部炎症逐步吸收，最终都得以生存。116例患者中有7例患者死亡(占6.03%)，死亡原因均为ARDS，这7例患者均未出现ARF。研究还对53例患者尿沉渣中的SARS-CoV-2 RNA进行检测，既往没有肾脏疾病的患者尿沉渣中SARS-CoV-2核酸阳性的占6%(3/48)，仅在1例透析患者的尿沉渣中检测到SARS-CoV-2复制酶ORF1ab(open reading frame 1ab)基因。同样，在Guan[23]等的研究中，患者肌酐>133 μmol/L的比率是1.6%(12/752)，肾功能损伤的发生率也并不高。

COVID-19患者出现肾功能损伤的可能原因是SARS-CoV-2结合在肾脏近曲小管顶膜处的ACE2受体上，损伤肾小管的上皮细胞[37]，另外缺血再灌注损伤也是肾功能损伤的一个因素[38]。Diao等[39]对6例COVID-19患者进行了尸检，显微镜下显示肾脏出现严重的肾小管损伤和淋巴细胞浸润，免疫组化提示受损的肾小管内有SARS-CoV-2 NP抗原积聚。投射电子显微镜下可以观察到肾实质中的病毒样颗粒。病毒的感染不仅导致CD68+巨噬细胞在肾小管间质中的浸润，也增加肾小管中补体C5b-9的沉积，推测细胞毒作用以及补体介导的免疫机制参与SARS-CoV-2诱导的肾小管损伤过程。

5 COVID-19与神经肌肉系统

Guan等[23]在 1 099 例COVID-19患者的研究中发现，约有4.8%(53/1 099)的患者出现鼻塞。Mao等[40]对COVID-19患者的神经系统症状进行了详细描述，可能出现的中枢神经系统症状包括头晕、头痛、意识障碍、急性脑血管意外、共济失调、癫痫和脑炎、脑膜炎等，其中最常见的中枢神经系统症状为头晕和头痛，发生率分别是16.8%和13.1%；周围神经系统最常见的症状为味觉减退、嗅觉减退、视力减退、神经痛和肌肉酸痛，其中味觉减退和嗅觉减退的发生率最高，分别为5.6%和5.1%。Mao等同时比较了周围神经系统症状在重症(88例)与非重症(126例)患者之间的发生率，味觉减退和嗅觉减退在重症患者中更易出现，但在两组间比较没有统计学差异，分别为3.4%vs7.1%和3.4%vs6.4%。在 Lechien等[41]的多中心研究中，总共纳入417例轻中度COVID-19患者，约有85.6%的患者出现嗅觉障碍，88.0%的患者有味觉障碍，这两个症状的出现彼此相关(P<0.001)。嗅觉缺失的症状早于其他症状的患者占11.8%。18.2%患者没有任何鼻塞或是流涕症状，但此部分患者嗅觉减退的发生率高达79.7%。嗅觉减退的早期恢复率约为44.0%，女性患者比男性患者更易出现嗅觉和味觉的减退。类似于其他冠状病毒包括严重急性呼吸综合征冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus， SARS-CoV)和 中东呼吸综合征冠状病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus， MERS-CoV)，SARS-CoV-2也可能通过血行或是神经通路逆行侵犯嗅球。Chung[42]在COVID-19患者的鼻甲活检组织中发现CD68+巨噬细胞浸润，巨噬细胞可能作为 SARS-CoV-2的载体，将SARS-CoV-2 运输到嗅球，导致嗅球的化学感受功能失调。

不少研究表明COVID-19患者易于出现肌酸激酶升高。Guan等[23]的研究发现，COVID-19患者肌酸激酶≥200 U/L的比例为13.7%，非重症和重症患者肌酸激酶≥200 U/L的比率分别为12.5%和19%，两者没有统计学差异。Mao等人[40]在研究中发现肌酸激酶在重症患者中的平均值高于非重症患者：83.0 (8.8～1 216.0)vs59.0 (19.0～1260.0)，存在统计学差异(P<0.01)。COVID-19患者易于出现肌酸激酶升高可能与SARS-CoV-2作用于骨骼肌细胞上ACE2受体相关[43]，也有可能是SARS-CoV-2感染后体内的促炎细胞因子增多所导致的结果。

6 COVID-19与血液系统

SARS-CoV-2感染后，体内的促炎细胞因子增多，激活肺内内源性纤溶系统，导致外周血D-二聚体升高。Tang等[44]在纳入183例患者的研究中发现，死亡患者的D-二聚体和纤溶降解产物水平较生存者相比有明显升高，同时凝血酶原时间、部分凝血酶原时间延长(P<0.05)，另外有71.4%的死亡患者出现弥散性血管内溶血。肝素的抗凝治疗能降低COVID-19感染患者的死亡率[45]。SARS-CoV-2感染后凝血系统变化的原因可能是由SARS-CoV-2直接作用导致的，也可能是全身炎症反应、细胞因子风暴的后果。另外肝功能受损在此过程中也可能起到一定的作用[22]。

7 COVID-19与内分泌系统

在一项纳入了 1 099 例COVID-19患者的研究中发现，COVID-19合并糖尿病的比率为16.2%[23]。中国疾病预防控制中心开展的一项纳入 72 314 例COVID-19患者(包括确诊病例和疑似病例)的研究发现，合并糖尿病的COVID-19患者死亡率更高(7.3%vs2.3%)[32]。糖尿病患者多合并高血压或肾病，故ACEI或ARB药物的使用率高。如前所述，ACEI和ARB可以上调ACE2的表达水平，从而增加糖尿病患者感染SARS-CoV-2的机会。

综上所述，SARS-CoV-2除导致呼吸系统损伤外，还可能导致心脏、肝脏、胃肠道、肾脏、血液系统的损伤，特别是心脏和肾脏。这些脏器的损伤直接影响COVID-19患者病情的转归，临床诊疗过程中应该注意和保护这些脏器的功能。目前对SARS-CoV-2导致这些脏器损伤的作用机制还不是很清楚，需要更多临床和实验室数据支持。