胆汁反流性胃炎发病机制及其肠化生分子作用机制研究进展*

苏保伟，王景杰

空军军医大学唐都医院消化内科(西安 710038)

胆汁反流性胃炎(Bile reflux gastritis，BRG)是消化系统常见病，指由过量胆汁反流入胃引起的常以腹胀、腹痛、上腹部灼热不适、恶心、呕吐、反酸、嗳气等为临床表现的一种胃部化学炎症性疾病，也称为碱性反流性胃炎(Alkaline reflux gastritis，ARG)[1]。胆汁反流是慢性胃炎患者胃黏膜病变发病的主要因素之一，有研究表明普通人群中胆汁反流性胃炎的总检出率约11.3%[2]。当胆汁反流发生时，患者可出现胃炎、食管炎，有些甚至可出现气管炎及肺炎，严重影响患者生活质量。随着对胆汁反流研究的进展，越来越多的证据[3]表明胆汁反流与胃黏膜萎缩、肠化生、异型增生甚至癌变有关。同时，由于近年来内镜检查的普及率增高及民众求医意识的提升，BRG的检出率呈逐年上升趋势。因此，笔者将BRG的发病机制及胆汁酸诱导肠化生的新进展作一综述，以期为BRG的临床诊治提供参考。

1 胆汁反流性胃炎的发病机制

有研究表明胆汁反流是一种生理现象，主要发生于餐后及夜间，但正常的反流量及反流频率都很小，不会对胃黏膜造成损害，如反流过度则会损伤胃黏膜，引起胆汁反流性胃炎[4]。病理性胆汁反流的发病机制主要是胃窦-幽门-十二指肠抗反流防御机制减弱和反流物对胃黏膜攻击增强的结果。

1.1 胃窦-幽门-十二指肠抗反流防御机制减弱 胃窦-幽门-十二指肠正常解剖结构的存在具有抗十二指肠内容物反流入胃的能力。由于幽门管持续紧张性收缩，可在幽门与十二指肠之间形成一条长约1～2 cm的高压带，使胃窦压力比十二指肠内压高5～10 mmHg，可有效防止十二指肠内容物反流入胃[5]。同时，胃窦-幽门-十二指肠正常的运动协调能力还具有清除胃内容物的作用。进食后胃内压增大，远端胃蠕动、胃窦收缩，胃-幽门-十二指肠运动协调进行，推动胃内容物进入十二指肠以进一步消化。空腹时，消化间期移行运动复合波(Migrating motor complex，MMC)的存在可使未被消化的胃内容物排入十二指肠。以上两种抗反流机制的存在可有效防止十二指肠内容物反流入胃。任何破坏胃窦-幽门-十二指肠正常解剖结构及影响胃-幽门-十二指肠协调运动的疾病均可引起胆汁反流。胃大部切除术就是破坏了胃-幽门-十二指肠部位正常的解剖结构，使幽门屏障作用丧失，导致胃十二指肠无法维持正常压力梯度。同时，胃大部切除后残胃运动乏力，胃蠕动功能减弱，导致胃清除反流物的能力降低，最终引起胆汁反流的发生。此外，胃泌素、胰泌素、胆囊收缩素等胃肠激素也可通过影响胃肠运动的协调而引起胆汁反流的发生，胃肠激素与胃窦、幽门、十二指肠的协调运动有关，幽门括约肌正常功能的维持也依赖胰泌素、胆囊收缩素和胃泌素之间的平衡，同时胆汁的分泌和排放也受胃肠激素的影响[6]。有文献报道胆囊炎、胆囊结石、胰腺炎等疾病胆汁反流发生率增高，可能就与胃肠激素紊乱有关[7]。

1.2 反流物对胃黏膜攻击增强 胃黏膜经常与各种病原微生物及具有刺激性、损伤性的物质接触，却能保持本身完整无损，这与胃黏膜屏障功能有关。正常胃黏膜上皮细胞表面覆盖有一层厚约0.5 mm的黏液凝胶层和碳酸氢盐层，除具有润滑作用以保护胃黏膜免受食物的机械损伤外，还可起到屏障作用以阻挡胃内有害成分与黏膜层接触。十二指肠反流物中对胃黏膜损伤最主要的成分是胆汁酸。正常情况下，胆固醇在肝内合成初级胆汁酸，初级胆汁酸由胆囊浓缩分泌进入肠腔后在肠道细菌作用下形成次级胆汁酸。当发生胆汁反流时，次级胆汁酸和游离胆汁酸即反流入胃。胆汁酸主要通过破坏胃黏膜屏障功能来发挥对胃黏膜的损害作用。胆汁酸及胆盐具有去垢作用，可破坏胃黏膜表面的黏液屏障。同时，胆汁与胰液混合时胆汁中的卵磷脂在磷脂酶A作用下转化为溶血卵磷脂，后者可溶解胃黏膜上皮细胞膜的磷脂层，从而破坏黏膜屏障，使黏膜的通透性增加，胃液中氢离子由于屏障机制的损伤而弥散入胃黏膜，引起胃黏膜损伤[8]。此外，胆汁酸对胃黏膜的损伤还与胃液中胆汁酸浓度及pH值有关，胆汁酸在低pH环境下的存在形式多为结合态，在特定的胆汁酸浓度范围内更容易引起细胞通透性增加以及对细胞连接和细胞旁路的破坏[9]。有研究表明胃黏膜上皮细胞在pH<3.0的胆汁酸刺激下可降低miRNA let-7a的表达，进而影响上皮细胞间连接蛋白ZO-1、钙粘蛋白E等的表达，从而破坏细胞间紧密连接及附着连接，增加胃黏膜通透性，破坏黏膜屏障功能[10]。除此之外，胃内菌群紊乱也可加强胆汁对胃黏膜的损害。有研究报道[11]称，十二指肠反流液中含大量的肠道细菌，反流入胃后可引起胃内微生物菌群紊乱，同时胆汁反流又使胃内pH值升高，有利于细菌繁殖，从而加重胃黏膜的炎症反应。

2 胆汁酸诱导胃黏膜肠化生的机制

胃癌是全球常见的恶性肿瘤，2012年全球胃癌新发病例约95.1万例，死亡病例约72.3万例，分别位于恶性肿瘤发病率第5位、死亡率第3位[12]。胃癌，尤其是肠型胃癌，需经历慢性炎症—萎缩—肠化生—异型增生—癌变的多步骤、连续过程[13]。肠化生是公认的胃癌的癌前病变，指正常胃黏膜由上皮样肠形态取代的过程[14]。有报道[15]称肠化生的存在可使胃癌的发生风险提高6倍。随着越来越多的流行病学研究[16]证实肠化生增加了癌症发生的风险，研究胃黏膜肠化生的机制变得至关重要。胃癌的发生是一个复杂的过程，至今尚未被充分认识。幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，HP)感染是目前已知的最严重的危险因素[17]。然而，在对已发表的临床试验的荟萃分析中，根除HP只能预防约35%的胃癌[18]。有文献认为根除HP以预防胃癌只有在无萎缩和肠化生的患者中才有用[19]。除HP感染外，胆汁反流对胃黏膜肠化生和癌变的影响也受到越来越多的关注。越来越多的流行病学证据表明，胆汁酸暴露可诱导胃黏膜肠化生的发生[20]。日本的一项涉及2283名患者的多中心临床研究结果显示，无论是否合并HP感染，胆汁酸反流均能显著提高患者肠化生的发生风险[21]。虽然胆汁酸暴露可以引起肠化生的观点已被广泛接受，但胆汁酸引起肠化生的具体分子机制尚不完全清楚。越来越多的证据表明，CDX2在胆汁酸诱导的胃肠化生的形成和胃癌的发生中起着至关重要的作用。CDX2是一种肠特异性转录因子，通常情况下仅在肠内表达，正常胃黏膜不表达，大量的动物及临床研究已证实CDX2的异位表达可能通过诱导肠化生在胃肿瘤发生过程中发挥重要作用[22]。Barros等[23]认为CDX2可能是通过促进肠化生特异性标志物(如KLF4、VIL1、MUC2等)的转录调节肠化生的转分化。FXR是胆汁酸的强效核受体，对胆汁酸、胆固醇和脂类的稳态发挥重要作用[24]。在以往的研究中，FXR的高表达水平被报道与胃肠化生的形成有关[25]。最近的一项研究表明胆汁酸可能是通过激活FXR/NF-κB信号通路诱导CDX2及MUC2(黏蛋白2)在正常胃上皮细胞中的异位表达，从而诱导肠化生的发生，其具体路径为：胆汁酸通过胃黏膜上皮细胞表面的胆汁酸转运蛋白进入细胞内，诱导P50/P65蛋白表达上调，P50与CDX2转录因子的启动子结合而激活CDX2的表达，而胆汁酸刺激同时可诱导FXR的表达增加以增强P50与CDX2启动子的结合，CDX2蛋白继而与MUC2启动子结合，活化MUC2而诱导其表达，进而调节肠化生的发生。最近的研究还发现了几种在胃肠化生中起关键作用的miRNA，为胆汁酸上调CDX2表达的分子机制提供了解释。其中的一项研究[26]表明，胆汁酸可诱导胃黏膜上皮细胞中miR-21的表达，后者可直接结合胃上皮细胞分化的关键转录因子SOX2的3′-UTR端来抑制SOX2的表达，而SOX2可干扰CDX2的转录活性，因此CDX2的上调可促进肠化生标志物KLF4、HNF4ɑ、钙粘蛋白17的转录，从而诱导胃黏膜上皮细胞向肠型上皮转变。另一项研究[27]也发现，胆汁酸可能通过miR-92a-1-5p/FOX-D1/CDX2通路调节肠化生的发生，胆汁酸进入胃上皮细胞后可促进miR-92a-1-5p的转录，进而抑制FOXD1的表达，解除其对NF-κB信号通路的抑制，从而增加了CDX2的表达，进而促进了肠化生标志物如KLF4、VIL1、MUC2等的表达，导致肠化生的发生。

3 结 语

胆汁反流性胃炎为由多种因素导致胆汁反流入胃，进而削弱或破坏胃黏膜屏障功能，使胃黏膜受到消化液和胆汁酸的作用而产生炎症、出血、糜烂和上皮化生等病变的一种疾病。在反复的胆汁酸暴露下，胃黏膜可进一步出现萎缩、肠化生、不典型增生及癌变等。近年来，国内外对肠化生的研究取得了一定的进展[28]，但其确切的发病机制目前尚未完全明确。相信在今后的临床研究中，对胆汁反流的研究会越来越多，胆汁酸诱导肠化生的具体机制也将越来越清晰，从而能更好地指导胆汁反流及早期胃癌的预防和治疗。