临床药师参与1例自身免疫病合并抗结核治疗患者的药学实践

刘蕴星，束 庆，王 红，王 帆，姚 瑶，葛卫红*

0 引言

自身免疫病是一类由于机体自身免疫系统紊乱而导致的多脏器、多系统损害的慢性疾病，需长期服用糖皮质激素及免疫抑制剂治疗。但是，持续处于免疫功能紊乱或免疫抑制状态，会使自身免疫病患者结核的发病率显著高于健康人群[1]。抗结核药物如利福平对肝药酶存在诱导作用，会导致钙调磷酸酶抑制剂如他克莫司的血药浓度达不到疗效范围[2]，但由于需要兼顾抗感染，患者应限制免疫抑制剂的用量，这会导致自身免疫病的治疗效果受限。因此，本文选取1例代表性自身免疫病患者的诊疗经过，叙述药师参与患者用药方案调整的实践过程，对每次调整方案前后他克莫司、吗替麦考酚酯的血药浓度进行监测，验证各种方案的有效性，为临床合理用药提供参考。

1 病例资料

患者，男，48岁，抗Jo-1抗体综合征并发皮下组织结核。2017年8月患者于外院诊断为“抗Jo-1抗体综合征”，以醋酸泼尼松(25 mg/次，1次/d)、吗替麦考酚酯(0.75 g/次，2次/d)维持免疫抑制治疗。2018年7月在我院门诊行B超引导下左上臂皮下脓肿穿刺抽液，涂片找抗酸杆菌阳性(4+)，诊断为“皮下组织结核”。予吡嗪酰胺(0.5 g/次，3次/d)、利福平(0.45 g/次，1次/d)、乙胺丁醇(750 mg/次，1次/d)、异烟肼(0.3 g/次，1次/d)抗结核治疗，之后患者因踝部关节疼痛至外院就医，医师换用莫西沙星(400 mg/次，1次/d)替代吡嗪酰胺治疗。抗结核治疗后10个月内，患者间断发热伴关节疼痛，为进一步治疗，于2019年5月21日拟抗Jo-1抗体综合征、皮下组织结核收治入院，入院时以醋酸泼尼松(25 mg/次，2次/d)、他克莫司(2 mg/次，2次/d)及吗替麦考酚酯(0.5 g/次，2次/d)维持免疫抑制治疗，抗结核方案同前。

入院后检查示：丙氨酸氨基转移酶56.5 U/L，天冬氨酸氨基转移酶127.1 U/L，肌酸激酶(Creatine kinase，CK)4 109 U/L，血沉93 mm/h，C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)63.1 mg/L，他克莫司血药浓度<2.5 ng/ml，吗替麦考酚酯血药浓度0.26 μg/ml，医师考虑患者原发病控制不佳。感染科会诊后表示患者需继续抗结核治疗。考虑利福平与他克莫司存在显著的相互作用，入院第3日在临床药师建议下，医师停用利福平(0.45 g/次，1次/d)，改利福喷丁(450 mg/次，2次/周，每周二、周五)。入院第4日，患者服用第1剂利福喷丁，在入院第8日服用第2剂前进行了抽血复查，他克莫司血药浓度6.8 ng/ml，吗替麦考酚酯血药浓度0.29 μg/ml。患者血沉、CRP、CK等指标改善，体温正常。药师考虑此时利福喷丁尚未达稳态浓度，建议医师于患者出院前再次复查他克莫司浓度，入院第14日血药浓度结果再次低于检测下限(2.5 ng/ml)，提示利福喷丁起效与他克莫司再次出现显著相互作用。临床药师建议加用五酯胶囊来帮助提升他克莫司血药浓度同时辅以保肝。患者出院时的用药方案为醋酸泼尼松(20 mg/次，2次/d)+吗替麦考酚酯(0.5 g/次，2次/d)+他克莫司(2 mg/次，2次/d)+五酯胶囊(2粒/次，2次/d)治疗。2019年6月13日患者于我院门诊复查，他克莫司血药浓度为4.3 ng/ml，其他检验指标都较前好转。因此，医师判定患者目前原发病治疗效果尚可，将泼尼松减量(30 mg/次，1次/d)，其余治疗药物方案不变，嘱其定期复诊。

2 讨论

本例患者诊断为抗Jo-1抗体综合征，为自身免疫病的一种。抗Jo-1抗体是抗合成酶抗体中研究最广泛、认识最深的一种，在肌炎患者血清中阳性率最高。肌炎患者有间质性肺病、关节炎、雷诺现象、技工手、皮肤过度角化、指(趾)过度硬化、面部毛细血管扩张、钙化、干燥症等表现且抗Jo-1抗体阳性者称为抗Jo-1抗体综合征。这类患者由于长期服用糖皮质激素、免疫抑制剂等药物，免疫功能低下，感染结核杆菌或使结核潜伏感染再激活的风险远高于一般患者。本案例中患者诊断为皮下组织结核而接受标准抗结核治疗，即前2个月(强化期)给予异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇4种药物，再用异烟肼和利福平治疗4个月(延续阶段)[3]。之后患者因出现足背部及踝关节疼痛，外院医师停用吡嗪酰胺改用莫西沙星替代。患者主诉无雷诺现象、无尿酸指标高及痛风既往史，曾在吡嗪酰胺用药后出现身体不适，并且病程中的关节痛可在免疫抑制剂发挥疗效后明显改善，因此，推测足背部及踝关节疼痛为吡嗪酰胺导致的不良反应，调整抗结核方案过程中不考虑加用吡嗪酰胺。而莫西沙星虽然不作为一线用药，但对结核分枝杆菌具有强效活性，可作为标准治疗多药联用的有效成分[2]。

钙调磷酸酶抑制剂是临床上常用的免疫抑制剂，主要包括环孢素和他克莫司。上述两种药物口服后经肠道、肝脏细胞色素P450(Cytochrome P450，CYP)3A4、CYP3A5代谢为低活性物质。此外，还会受外排转运体P-糖蛋白影响，该转运体可将胞内药物泵出胞外，减少药物吸收[4]。他克莫司用于自身免疫病治疗的有效血药谷浓度建议维持在2.5 ng/ml以上[5]，但本例患者在接受抗结核药物治疗期间多次测定他克莫司的谷浓度检测值均低于2.5 ng/ml，考虑是利福平与他克莫司相互作用导致的[2]。利福平是药物转运体P-糖蛋白和肝药酶CYP3A4的强诱导剂，可减少他克莫司的吸收，同时加快其代谢，使之难以维持有效的血药浓度。但考虑利福平抗结核分枝杆菌的活性显著，因此，本例患者仍需使用含利福平方案进行抗结核治疗。

针对利福平导致他克莫司血药浓度下降的情况，一般有以下3种解决方案：方案一，增加他克莫司的剂量。据实体器官移植中的抗结核指南提示，使用利福平的同时建议增加他克莫司的剂量至少2～5倍[2]。但是，他克莫司治疗自身免疫病的剂量范围较窄，有研究提示1.5～6 mg/d较为适宜[5]，2017年《他克莫司在狼疮肾炎中应用的中国专家共识》指出[6]，他克莫司治疗狼疮肾炎时，剂量加至0.1 mg/kg持续6～9个月仍无效，考虑治疗无效，鲜有报道超过6 mg/d的治疗剂量。方案二，换用其他利福霉素类药物。除利福平外，利福霉素类药物还包括利福喷丁和利福布汀，后两者抗结核分枝杆菌活性与利福平相似，且不良反应较少。关于三者对CYP3A4诱导作用的强弱顺序，Li等[7]的研究表明，利福平>利福喷丁>利福布汀，而Williamson等[8]则提出利福平>利福布汀>利福喷丁。方案三，加用五酯胶囊提高他克莫司浓度。五酯胶囊是一种保肝药，采用华中五味子经醇提得到的有效混合成分。研究表明，肾移植术后患者[9-10]及肾病综合征患者[11]加用五酯胶囊后，他克莫司的血药浓度显著升高。其作用机制可能是五酯胶囊抑制P-糖蛋白的外排，并竞争性抑制CYP3A酶对他克莫司的代谢，使得他克莫司的肠道首过效应降低，生物利用度显著增加[12-13]。然而，目前有关五酯胶囊对他克莫司血药浓度的提升作用机制、具体药效成分仍不明确，因此有待进一步研究。

在本案例中，药师考虑患者结核杆菌感染伴肝功能轻度异常，他克莫司加量会增加其感染的风险或可能存在加重患者肝功能损伤的不良反应，而且他克莫司在自身免疫病治疗的常用剂量为1～4 mg/d，故临床药师未建议增加他克莫司剂量，而是建议换用其他利福霉素。由于本院药房只有利福喷丁，故建议医师将利福平(0.45 g/次，1次/d)换为利福喷丁(450 mg/次，2次/周，每周二、周五)维持抗结核治疗。入院后第3日(周四)患者停用利福平，次日开始服用利福喷丁第1剂，但医师在患者入院第8日服用第2剂前，就开具了抽血复查，虽然当天他克莫司全血浓度为6.8 ng/ml，推测是由于患者体内利福平浓度减低，因此诱导他克莫司加快代谢的作用减弱而提升了他克莫司浓度。但考虑利福喷丁至少需4 d达稳态血药浓度，药师建议医师在患者出院前再次复查他克莫司浓度，结果显示，低于2.5 ng/ml，推测此时利福喷丁起效，从而再次诱导了他克莫司血药浓度的降低。因此，药师建议加用具有保肝和提升他克莫司血药浓度作用的五酯胶囊。加药10 d后，患者门诊复查他克莫司血药谷浓度显著提高(4.3 ng/ml)，提示在利福喷丁存在下，五酯胶囊仍能较好地发挥升高他克莫司浓度的疗效。

此外，该患者入院前由于使用他克莫司控制原发病效果不佳，门诊医生予加用吗替麦考酚酯联合进行免疫抑制治疗，但吗替麦考酚酯与利福平也存在相互作用。利福平可通过诱导肝肾和胃肠道尿苷二磷酸-葡糖醛酸基转移酶和有机阴离子转运蛋白，抑制吗替麦考酚酯活性代谢物麦考酚酸的肠肝循环来影响其代谢，降低麦考酚酸的血药浓度[3,14]。吗替麦考酚酯治疗自身免疫病的目标血药谷浓度建议维持在3.5 μg/ml以上[15]，也有研究结果表明，血药谷浓度在2.0～2.5 μg/ml可降低自身免疫病复发率[16]。本例患者停用利福平前、后2次检测吗替麦考酚酯血药浓度均低，考虑是停用利福平时间较短，利福平洗脱期需2周[14]，因此，仍可能是两者存在相互作用导致的。吗替麦考酚酯代谢并未通过CYP3A4途径，理论上五酯胶囊与吗替麦考酚酯并无相互作用。因此，患者出院10 d后于门诊复查，并未检测吗替麦考酚酯浓度。检测结果提示，他克莫司浓度提升，医生评估患者目前自身免疫病控制良好，予泼尼松减量，建议后期定期门诊复诊来逐渐减量吗替麦考酚酯。

目前能检索到的关于利福平与他克莫司相互作用的文献报道共3篇[9,17-18]，其中在自身免疫病患者中的用药实践仅1例。但是，该篇文献仅理论上通过调整用药方案后，通过观察患者的临床疗效指标来判断他克莫司疗效的改善，并未进行他克莫司血药浓度的监测来真正验证其治疗调整方案的有效性[17]。另2篇文献叙述的是抗结核治疗的肾移植患者的用药方案调整，其内容对自身免疫病患者的临床治疗借鉴意义有限，且其中1篇案例仅从理论上讨论升高他克莫司血药浓度的方法，未能在调整用药方案后复测他克莫司血药浓度来验证其方案的有效性[18]。本文不仅在参考药物相互作用研究文献的基础上建议医师进行治疗方案的调整，而且多次在用药方案调整后进行他克莫司血药浓度的测定和临床疗效指标的监测来验证调整方案的有效性。

综上，对于使用含利福平方案进行抗结核治疗的自身免疫病患者，为保证他克莫司的疗效，药师建议在一定剂量范围内，可考虑提高他克莫司的用量，或换用其他利福霉素类药物，并定期监测他克莫司的血药浓度来观察调整的用药方案在不同患者个体中的效果。如效果不佳，可考虑加用五酯胶囊提高他克莫司浓度，其保肝作用有助于改善抗结核药物肝毒性的不良反应，同时避免了他克莫司增量带来的经济负担。但是，目前五酯胶囊的有效成分及作用机制尚待深入研究，以期在临床实践中得到更加精准的应用和推广。