睡眠性头痛研究进展

白雪洁，张琪，王澜静，刘美君，赵欢，杨东东

（成都中医药大学附属医院，四川 成都）

0 引言

头痛是全国各地病人向医生反映的最常见的不适之一，每年因头痛住院的病人占住院病人的比例也相当大。睡眠性头痛(hypnic headache, HH) 是一种罕见的原发性头痛, 也是一种良性疾病，其发作与睡眠密切相关,因其多于睡眠中某个固定时刻发作,所以被称为“闹钟”性头痛。它的特征是周期性夜间发作的头痛，周期性地唤醒睡眠中的患者，通常发生在老年人中。Raskin于1988年首次报道了HH[1],但直至2004年HH才被第2版国际头痛疾病分类收录,有了诊断标准。

1 流行病学

HH是一种罕见的良性疾病，目前关于本病的临床认识较少，报道的案例不多，发病率不详。Silva-Néto Raimundo Pereira[2]等通过检索1988年至2018年的英文文献，共发现343名被诊断为HH的成年人（69.0%的女性和31.0%的男性）和5个儿童（3个女孩和2个男孩）。总结出：成人和儿童的平均年龄分别为58.0±13.1岁（15至85岁）和9岁（7至11岁）。头痛发作后诊断时间为7.6±14.2年（0.1至39岁）。其中超过90%分布在七个国家：西班牙为99例；美国80例； 意大利40例；在巴西35例；德国30例；法国23例；台湾17例。

2 诊断标准

Goadsby和Lipton[3]于1997年最先提出了HH的诊断标准,随着越来越多HH患者被报道,其诊断标准也逐渐被完善,在2004年被ICHD-2收录, 由Raskin1在1988年撰写，在2018发布的最新国际头痛病分类法（ICHD-3 ）[4]中指出：

活动二：寻找物质变化的规律。教师引导学生回顾生态系统中的学习，先组织各小组讨论图3并交流。学生得出规律1：物质在食物链的生物间进行循环。学生再通过观察池塘中鱼类饿食物链，推理食物链中有毒物质的传递规律：有毒物质沿食物链富集。

睡眠性头痛诊断标准：A、反复发作的头痛符合标准B-E；B、仅在睡眠中出现，会导致患者痛醒；C、每月发作天数≥10天，持续＞3月；D痛醒后头痛持续≥15min，可长达4小时；E无头颅自主神经症状或坐立不安；F、不能用ICHD-3中的其他诊断更好地解释。

Silva-Néto Raimundo Pereira[15]报道了五个被诊断患有HH的孩子（3个女孩和2个男孩）。平均年龄为9.0±1.6岁，范围为7至11岁。头痛开始后15.8±25.0个月（1至60个月）诊断明确。三名患儿在入睡几小时后醒来。头痛持续30分钟。4名患儿头痛是双侧性的，3名头痛性质为搏动性，4名患儿头痛是剧烈的。4名患儿频率为每月少于15天。所有患儿均报告没有自主神经症状。

即使在魏格纳的观点遭到广泛蔑视的情况下，澳大利亚著名地质学家塞缪尔·沃伦·凯里（Samuel Warren Carey）仍然支持了他的观点，并且使用对数测试了数百种重建泛大陆的方法。与之前的其他人一样，凯里注意到在缩小的地球上能够实现最连贯的接合。凯里认为，他已经找到了支持大陆漂移的那股无形的力量。但是，在整个20世纪，凯里仍然是地球膨胀论最活跃的倡导者，出版了6本关于这一主题的科学论著和多篇论文。

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3 发病机制

基层行政事业单位财务管理是指行政事业单位为履行相关社会公共职能，按照国家法律法规的规定对本单位活动经费进行预算、分配、应用、会计核算与监督的过程，以保证相关政府工作计划及任务的全面完成。财务管理在基层行政事业单位日常管理工作中占据重要地位，财务管理水平的高低决定着基层行政事业单位能否正常履行工作职责。十八大以来，财务管理工作的重要性被越来越多的行政事业领导所认识，各单位纷纷把财务管理工作提高到十分重要的位置。如何做好单位的财务管理工作，也成为广大管理者讨论的热点话题。

4 临床表现

HH多在50岁以后起病, 也可见于年轻患者。Raimundo Pereira Silva-Nétoa检索文献发现343名HH的成年人，其中94.8%的患者在夜间睡眠过程中出现疼痛，平均持续时间为90分钟（10至600分钟）,其中27.6%在凌晨2:00；51.1%在凌晨2:00和4:00之间；凌晨4:00至6:00之间为16.1%；5.2%的患者白天小睡时出现疼痛；0.6%出现在噩梦中；3.0%的出现在梦中。在94.5%的患者中，头痛每月发生10天或更长时间（平均21天）。55.5%的病例为双侧疼痛，单侧头痛占30.3%，其中左侧为57.8%，以额颞区明显；14.2%的全颅头痛或呈弥漫性头痛。疼痛性质中钝痛的占74.4%，跳痛为18.3%；刺痛或烧灼感的为7.3%。在疼痛程度中，5.5%的为轻微疼痛；61.5%为中度疼痛；严重者占32.5%;有0.8%的为剧烈疼痛。虽然是轻微的疼痛，但依旧影响患者睡眠。在343名HH的成年人中有37.4%的患者出现与头痛伴随的不适症状，其中有21.9%的有恶心或呕吐，畏光或畏声（11.9%）以及畏光和畏音（3.6%）。7.6%的患者有出现自主神经不适，主要是流泪（61.1%）和鼻漏（16.7%）。

很可能的睡眠性头痛诊断标准：A、反复的头痛发作符合标准B。仅符合C-E中的2项；B、仅在睡眠中出现，会导致患者痛醒；C、每月发作天数≥10天，持续＞3月；D、痛醒后头痛持续≥15min，可长达4小时；E无头颅自主神经症状或坐立不安；F、不能用ICHD-3中的其他诊断更好地解释。

5 治疗方法

5.1 西药治疗

Silva-Néto Raimundo Pereira通过对报道HH的文献归纳，总结出在急性治疗方案中，咖啡因单独或与镇痛药联合使用是最有效的治疗方法，其缓解率高于70.0%。建议摄入一杯咖啡，咖啡因胶囊或含咖啡因的止痛药。

国际头痛分类法中睡眠性头痛章节中指出：为了睡眠性头痛的有效管理，需要将其与三叉自主神经性头痛的亚型尤其是丛集性头痛鉴别。需要排除其他可引起睡眠时头痛和导致患者痛醒的病因，尤其是注意睡眠呼吸暂停综合征、夜间高血压、低血糖和药物过量使用的可能，颅内病变也必须排除。但是睡眠呼吸暂停综合征的存在不能排除睡眠性头痛的诊断。

睡眠性头痛是一种罕见的原发性头痛疾病，其病理生理学仍知之甚少。在几乎所有已发表的病例中，它都被认为是年代生物学疾病。到目前为止，很少有继发病例被描述。目前关于睡眠性头痛的案例报道及发病机制等文献报道较少，本文搜索了睡眠性头痛中英文文献，将可能与本病发生的因素总结如下：（1）低血糖：Raimundo Pereira Silva Néto MD, PhD等[5]报道了一例64岁的女性仅在睡眠期间出现头痛并符合HH诊断标准的情况，但72小时的血糖监测显示与头痛发作有关的低血糖发作。据我们所知，这是与低血糖有关的有症状HH的首次报道，它暗示了由于代谢紊乱引起的HH的直接证据。（2）肾素-血管紧张素系统：M. J.Eccles[6]报道了1例停用ACE抑制剂后出现长时间的HH，再次服药后头痛消失。目前有证据证明肾素-血管紧张素系统（RAS）在某些类型的头痛中起作用。ACE抑制剂赖诺普利已被证明对偏头痛具有预防作用[7]，DD基因型的偏头痛者比其他偏头痛者具有更高的ACE活性和发作频率[8]。ACE抑制剂不仅抑制血管紧张素I向血管紧张素II的转化，还增加前列环素的合成并抑制缓激肽，脑素和P物质的分解[9]。（3）下丘脑功能障碍：下丘脑是睡眠和疼痛调控中心, 研究显示该部位涉及HH发病,Zhang Yi[10]报道了1例58岁的中年男性诊断为睡眠性头痛，服用美多芭后头痛消失，完善18F-FDG PET/CT成像显示双侧丘脑和双侧壳核的新陈代谢增加。 头部PET/CT成像显示右后角核壳11C-CFT摄取减少，Holle等[11]采用基于体素的MRI形态学测量14例HH患者, 发现下丘脑后部灰质体积下降。研究证明在患有催眠性头痛的患者中，下丘脑后部区域和大脑疼痛网络内的部分区域（例如扣带皮层，岛突，颞叶，额叶和小脑）的灰质体积少于在健康的对照中。这项研究表明，下丘脑后部灰质体积的减少可能导致，从而导致出现HH中5-羟色胺在清醒时最高，在睡眠中减少。（4）基底动脉的血管扩张。Moreira Isabel[12]报道了1例HH的中年女性，完善相关检查，发现基底动脉的血管扩张，接受维拉帕米治疗，反应良好。提出假说：在这种情况下，基底动脉可起病因作用，可能是由于多种可能的机制，例如血管对导水管周围灰质的作用（机械的或高血容量的），干扰与视交叉上核的连接，下丘脑- 松果体轴或褪黑激素分泌受损。或者这种结构异常可能揭示出一种已经存在的潜在的引起机能性头痛的功能障碍。（5）甲型流感病毒：A.Pérez Hernández[13]报道了1例41岁的女性因甲型流感病毒引起呼吸道感染后出现夜间头痛，头痛符合睡眠性头痛发作特点，予以碳酸锂治疗后头痛消失。理论上，甲型流感病毒感染与HH之间无法建立直接的联系，然而，考虑到其他病毒被认为是与其他形式的原发性头痛有关，甲型流感病毒感染可能被认为是潜在的触发因素。指出：无论如何，HH应该是在神经系统改变范围内考虑继发于甲型流感病毒感染。（6）睡眠障碍：Holle等[14]报道6例HH进行连续4晚的PSG检查，记录到22次HH发作，其中6次来自REM睡眠，16次发作来自NREM睡眠。

目前关于HH的西药治疗仅限于部分个案报道，据报道锂剂、咖啡因、褪黑素、吲哚美辛对HH治疗有效。下面简单介绍一下治疗HH的药物：（1）褪黑素：Raimundo Pereira Silva-Néto[16]报道了5例睡眠性头痛的儿童，其中2个使用褪黑素治疗成功。HH在儿童时期非常罕见；其临床特征不一致，尚需进一步评估。Arai Motom[17]报道了Ramelteon（一种选择性的褪黑激素MT 1 /MT 2受体激动剂）治疗一例单侧的睡眠性头痛治疗效果好。（2）吲哚美辛：Sanjay Prakash等[18]报道了1例青少年的睡眠性头痛对吲哚美辛反应良好。Dissanayake Kanishka P[19]报道了1例86岁老年女性的HH患者对扑热息痛，双氯芬酸钠，甲芬那酸，曲马多，氟硝利嗪和丙戊酸钠无令人满意的反应，在低剂量吲哚美辛维持下头痛消失。（3）碳酸锂：Tariq Nauman[20]通过随访40例HH的患者（80%的女性），在尝试的15种不同药物中，锂的治疗效果最佳（完全缓解率为70%，中度缓解率为20%）。Raimundo Pereira Silva-Néto[21]通过对25例HH患者（20名女性和5名男性）进行治疗，其中16/22（72.7%）的患者使用碳酸锂治疗后头痛消失。（4）咖啡因：Tariq Nauman通过随访40例HH的患者使用咖啡因，在6/21（28%）受试者中有完全缓解，在9/21（43%）受试者中有中等缓解。而且HH导致夜间痛醒后摄入咖啡因也有好处。（5）阿魏酸钠： Peng Hua[22]报道了1例56岁男性和1例55岁女性均接受了阿魏酸钠治疗，头痛消失，随访无不良反应发生。（6）其他：消炎痛，钙通道阻滞剂，β肾上腺素能阻滞剂，抗抑郁药（三环类和SSRIs），抗癫痫药等药在治疗HH中均有报道，但效果不佳。

5.2 中药治疗

目前《中医内科学》[23]关于头痛分为外感头痛和内伤头痛两大类，外感头痛中分为风寒头痛、风热头痛、风湿头痛；内伤头痛分为肝阳头痛、血虚头痛、气虚头痛、痰浊头痛、肾虚头痛、瘀血头痛；目前尚未有关于睡眠性头痛的中医治疗报道，但从HH的临床发作特点来看，HH属于中医“头痛”证型中“实”的范畴，从中医证型来看，HH侧重于肝阳头痛，症见：头胀痛而眩，两侧为重，心烦易怒，夜寐不宁，口苦面红，或兼胁痛，舌红苔黄，脉弦数。治法以平肝潜阳息风，代表方为天麻钩藤饮，中成药可选用天智颗粒。但目前中医方面的治疗目前尚未报道，毕竟本病目前较为罕见。

5.3 手术治疗：

（1）枕大神经阻滞：Rehmann Robert等[24]报道了1例HH在所有口服药物均没有缓解的情况下，使用2种枕骨神经阻滞治疗疗法，发现该方法可以稳定而显著的减轻头痛。

（2）A型肉毒素：Marziniak M[25]等报道了对1例HH患者头、颈部肌肉多点注射A型肉毒素，3个月后, 头痛次数显著减少，在经过4次注射治疗后, 头痛完全缓解。指出：对于不能耐受锂剂及吲哚美辛患者, 可作为预防用药的选择。

6 小结

目前关于HH文献多为个案报道，且目前诊断为HH的病人数量少，发病机制尚未阐明，临床表现也具有非特异性，缺乏特效的治疗方法。在今后的临床工作中仍需不断的学习及认识。